2018 Fiscal Year Research-status Report
大動脈解離・瘤および動脈管開存症の病態解明と原因遺伝子の探索
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18K08083
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
今井 靖 自治医科大学, 医学部, 教授 (20359631)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
高橋 政夫 自治医科大学, 医学部, 助教 (00447418)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 家族性・遺伝性 / 大動脈解離 / 大動脈瘤 / 動脈管開存 / 遺伝子改変マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大動脈解離・瘤の病態機序としては、動脈硬化および炎症の関与が古くから想定されてきたが、transforming growth factor β (TGF-β)とangiotensin II (AngII)のシグナル経路の異常、さらに細胞外のエラスチン線維と細胞膜下の収縮フィラメントを結合するelastin-contractile unitsの機能異常が最近注目され、この領域の研究が活性化しつつある。
我々は日本人の複数家系にMYH11遺伝子変異 K1256delを検出し報告してきたが、MYH11変異により大動脈疾患がもたらされる病態生理、さらにはその変異を有する大動脈疾患への治療的アプローチは未だ不明である。そのためその遺伝子をそのまま導入したノックインマウス作成を行い、以下の知見を得た。
①AngII負荷を行ったところヘテロ変異で高率に大動脈解離を来たした。さらにホモ体では大半は死亡し、大動脈解離・瘤によるものであった。②Myh11 K1256del変異によりフェニレフリンあるいはカリウム投与による血管収縮性が低下していた。③解剖形態学的に観察したところ平滑筋細胞が変異体においては浮腫状にやや腫大するとともに変性壊死やmyelin figureといった細胞内ストレス応答に関連した病的所見が認められた。加えて細胞間の結合が疎となり、機械的脆弱性を生じているものと推定された。④ホモ体では全例、動脈管開存が認められ、また子宮・膀胱収縮の低下も認められたことから、今後先天性心疾患および膀胱・子宮の病態解析モデルとしても活用出来ると考えられる。⑤さらなる詳細な分子機序を解明するためにこのモデルマウスの血管平滑筋の初代培養およびiPS作成による機能解析を開始した。また大動脈解離あるいは動脈管開存症例において同じMyh11変異が存在するか否か、遺伝子解析を実施している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定通り遺伝子改変マウスの作成および解析が進み、現在その初期成果を英文誌へ投稿し、revision提出に向けて追加実験中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
作成した遺伝子改変マウスの病態解析を進めるとともに、詳細な分子機序を解明するためにこのモデルマウスの血管平滑筋の初代培養およびiPS作成による機能解析を開始した。
また大動脈解離あるいは動脈管開存症例においてMyh11変異がどの程度存在するのか否か、また新たな遺伝子変異を探索するため遺伝子解析を実施している。
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| Causes of Carryover |
研究に用いる試薬類について当初の予定よりも安価な製品で対応したり、また講座内で保有している試薬類を使用することができ、若干の残金が発生した。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Impact of Pathogenic FBN1 Variant Types on the Progression of Aortic Disease in Patients With Marfan Syndrome.2018
Author(s)
Takeda N, Inuzuka R, Maemura S, Morita H, Nawata K, Fujita D, Taniguchi Y, Yamauchi H, Yagi H, Kato M, Nishimura H, Hirata Y, Ikeda Y, Kumagai H, Amiya E, Hara H, Fujiwara T, Akazawa H, Suzuki JI, Imai Y, Nagai R, Takamoto S, Hirata Y, Ono M, Komuro I.
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Journal Title
Circ Genom Precis Med
Volume: 11
Pages: e002058
DOI
Peer Reviewed
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