2019 Fiscal Year Research-status Report
大動脈解離・瘤および動脈管開存症の病態解明と原因遺伝子の探索
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18K08083
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
今井 靖 自治医科大学, 医学部, 教授 (20359631)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
高橋 政夫 自治医科大学, 医学部, 講師 (00447418)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 大動脈解離 / 血管型ミオシン / 動脈管開存 / 遺伝子改変マウス / ヒトゲノム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今回我々は家族性大動脈解離・大動脈瘤家系からSM-MHC(平滑筋ミオシン重鎖）のロッド部であるlight meromyosin (LMM)領域のリシン残基(K)が4つ連続したK1253-K1256配列から1つのリシン残基が欠失した変異MYH11 K1256delを同定した。そこで我々はMYH11変異によるFTAADの病態を解明するため、この遺伝子変異Myh11 K1256delをCRISPR-Cas9系でC57BL/6マウス（以下B6マウス）に導入し病態生理について解析を行うこととした。
ヘテロおよびホモ接合体のいずれも出生することが出来たが、血管壁はホモ型において粗造な印象を示した。またホモ型においては動脈管開存症がほぼ必発であり、出生前後の動脈管収縮機転において機能異常を生じていることが推定された。また、大動脈解離モデルを作成するために、AngII負荷を行ったところ、ヘテロ型で高い確率で大動脈解離を生じ、ホモ型においては多くが血管合併症により死亡した。このことからこのマウスが病態モデルとして今後の治療薬スクリーングなどに有用であることが判明した。
遺伝子改変マウスとは別にヒトにおける大動脈解離家系および動脈管開存症例について遺伝子解析を行うこととしているが、動脈管開存症例が殆ど小児科、成人診療科に現在受診されておらず、近隣医療機関に働きかけを行っている。大動脈解離家系については７家系について解析をしたが大半はFBN1遺伝子異常でありマルファン症候群としての表現型が軽微、あるいは乏しい家系においても結果的にマルファン症候群と考えられる患者が多いことが判明した。今後も家系での解析を継続しMYH11遺伝子異常のヒトにおける病態について並行してデータ収集を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子改変マウスの研究成果は現在、論文として投稿しており、そのrevise対応を現在実施している。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子改変マウスの追加解析を進めるとともに、並行してヒト大動脈解離家系を多く集積させ遺伝子解析を行い、MYH11変異家系における臨床像および病態について詳細な解析を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
ほぼ予定通り使用していたが77,595円残を作ってしまったため（予定していた物品について実験の進行から発注を取りやめたため）、この経費を最終年度の経費とともに活用し追加実験および論文作成に活用させていただきます。
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