1型糖尿病における心機能低下の早期発見の試み

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08086
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 高橋 健 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (70343481)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田久保 憲行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20306583) ; 田中 綾 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (70334480) ; 板谷 慶一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70458777)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 1型糖尿病 / 左室拡張機能 / 動物実験 / 膵島破壊モデル

Outline of Annual Research Achievements

計画にあるように、1 型糖尿病モデル作成の確立を目指して、東京農工大学農学研究科において、実験用ラットを用いストレプトゾシンの静脈投与により、膵島破壊による1型糖尿病モデルを作成することを試みた。その結果、血糖値の異常を認めるラットの作成は可能となった。また当実験用ラットに用いる超音波機器に合わせ、拡張早期左室内圧較差を計測するプログラムを完成することが出来た。そして以前からの共同研究の経験もあるため、実験開始の初期から、拡張早期左室内圧較差の計測は、当動物実験でも可能であることを確認した。また生存した症例約10頭においては、計画にあるように、1週間から2週間に一回、継続して心機能計測が可能であった。
しかしながら、下記の問題点を認めた。問題点①：下痢を原因として脱水を認め、重度の場合は死亡する症例が多数発生した。問題点②：血糖コントロールが難しく、体重換算で同じ量の薬剤を使用しても、血糖コントロールが僅かに低下する症例から、ほぼ完全に血糖コントロールが破綻し死に至る症例が混在した。問題点③：脱水による左室前負荷の減少が拡張早期左室内圧較差の計測に影響を与え、心機能の変化を捉えることが困難であることが判明した。
これらの解決方法として、以下を試みた。問題点①に対して：他の薬剤の使用も試みた。また激しい下痢を認める症例には、より水分摂取のケアを頻回に行うこととした。問題点②に対して：投与量を数段階に分け、最も個体差の出ない投与量を見出す努力を行った。また他の薬剤の使用も試みている。問題点③に対して：左室内圧較差は、心房側約1/3は前負荷の影響を受ける可能性がある。そのため、心室側2/3のみの左室内圧較差を計測し、その部分を心機能の指標とする工夫を行った。
以上膵島破壊モデル作成の確立を試み、部分的に有効な結果も得た。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

申請した当科研費の研究計画書において、平成30年度の目標は、＜1型糖尿病モデル作成の確立＞としている。研究実績の概要で述べた様に、幾つかの問題点を認めたものの、概ね計画通りに進行している。

Strategy for Future Research Activity

研究実績の概要で述べた様に、平成31年度の前半は、膵島破壊モデル作成の確立を終了する予定である。一旦モデル作成が確立されれば、その後の各心保護剤(Rhoキナーゼ阻害薬、ACE阻害薬、βブロッカー)を用いた薬剤投与効果の評価を、1週間毎に心臓調音波検査と、2週間毎に病理解剖を行うことにより、どの薬剤を投与すれば効果的に心機能の回復が可能かを明らかにすることが出来ると考えられる。
同時に順天堂大学において、1型糖尿病患者に対して心エコー及びMRIを行い、IVPG低下と心筋障害及び心筋線維化の関係を明らかにすることも開始する計画である。

Causes of Carryover

今回概ね計画通りに動物実験が進行したが、膵島破壊モデルを試行錯誤しながら試みたため、当初の予定よりは、扱った頭数が少なかった。そのため、ラットの購入代、餌代、他処置代において、当初の予定を下回った。
平成31年度においては、膵島破壊モデルが確立されれば、より多くのラットを扱うために、より多くの費用が発生し、初めの2年間としては、計画した通りの助成金使用額となることが予測される。