2019 Fiscal Year Research-status Report
Significance of APE1 as a Diagnostic and Therapeutic Target Molecule in Onco-Cardiology
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18K08093
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
長谷部 直幸 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30192272)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 化学療法誘発性心筋障害 / ドキソルビシン / APE1 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DOX誘発性心筋障害マウスモデルを確立しその経時的解析を行った。10-12週齢の雄性C57BL/6JマウスにDOXを多段階用量で適用し、血液検体と心筋の経時組織学的解析とともに高解像度心エコー機能解析を行い、合わせて心筋障害バイオマーカーおよび心機能障害指標としてのAPE1の検証を目的として、DOX投与前後の APE1(ELISA)の経時的変化を検討した。
現在非特異的心筋障害バイオマーカーとして用いられるTroponin, BNPを対照として比較検討した。DOX心筋障害の経時的組織学的変化とAPE1発現の相関を検討し、DNA損傷、核酸塩基損傷産物、塩基損傷修復機構の変化、関連miRNAの変動、酸化ストレス指標とアポトーシスの変動と比較検討した。さらに、心機能の経時 的変化を高解像度心エコーにより収縮・拡張両機能の面から評価して、DOXによる心筋障害・心機能障害の推移とAPE1の時間的・空間的分布の推移との関連を明らかにしつつある。APE1導入による心筋障害軽減効果の検証に向けて、培養心筋細胞のDOX添加細胞障害に対するAPE1の修飾効果を検討するため、マウス培養心筋細胞に既報のごとくDOX添加細胞障害を誘発し、ヒトAPE1遺伝子組み込みレトロウイルスによるAPE1過剰発現条件とsiRNAによる消去条件を適用し、APE1導入の効果を細胞レベルで検討を進めている。また次のステップとして、生体におけるDOX誘発性心筋障害・心機能障害に対するAPE1の効果を既報のAPE1導入Sca1陽性心筋幹細胞を適用し、高解像度心エコーによる心収縮・拡張両機能評価からDOX誘発性心機能障害に対するAPE1導入の効果を検討予定である。 これらによって、DOX誘発性心筋障害を早期に検知する新規バイオマーカーとしてのAPE1の意義を確立し、DOX誘発性不可逆的心筋障害の治療標的分子としてのAPE1の可能性を明らかにするものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までのところ、当初予定のごとく概ね順調に進展している。市販されているELISAキットで初期の目的は達成出来ているが、APE1の心筋障害バイオマーカーとしての意義を確立するにはより高感度のELISAが求められ、今後の課題として改良を進行中である。DOX誘発性心筋障害の心機能・組織の経時的変化をとらえる事が出来ており、その本質が、収縮能のみならず拡張能障害を伴う炎症性・変性性変化を主体とするものであることを確認し、酸化ストレスおよびアポトーシスの関与も検出して、今後のAPE1介入処置による修飾効果の判定に供する事が出来るように各領域で各段階の準備をすすめている。
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| Strategy for Future Research Activity |
化学療法誘発性心筋障害の治療標的としてのAPE1の意義を確立するため、マウス培養心筋細胞に既報のごとくDOX添加細胞障害を誘発し、ヒトAPE1遺伝子組み込みレトロウイルス処置する ことによるAPE1過剰発現条件とsiRNAによる消去条件を適用し、細胞レベルでの効果を明らかにする。また次のステップとして、生体におけるDOX誘発性心筋障害・心機能障害に対するAPE1導入の効果を既報のAPE1導入Sca1陽性心筋幹細胞を適用し、高解像度心エコーによる心収縮・拡張両機能評価からDOX誘発性心機能障害に対するAPE1導入の効果を明らかにする予定である。
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| Causes of Carryover |
今年度分は比較的安価な消耗品のみで推移したが、次年度は遺伝子操作等の高額物品費が生じるため、計画通りの支出になる予定である。
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[Journal Article] Cerebrospinal fluid levels of alpha-synuclein, amyloid β, tau, phosphorylated tau, and neuron-specific enolase in patients with Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies or other neurological disorders: Their relationships with cognition and nuclear medicine imaging findings.2020
Author(s)
Katayama T, Sawada J, Kikuchi-Takeguchi S, Kano K, Takahashi K, Saito T, Okizaki A, Hasebe N.
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Journal Title
Neurosci Lett
Volume: 715
Pages: 1346564
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The First Case of Spinocerebellar Ataxia Type 8 in Monozygotic Twins.2020
Author(s)
Sawada J, Katayama T, Tokashiki T, Kikuchi S, Kano K, Takahashi K, Saito T, Adachi Y, Okamoto Y, Yoshimura A, Takashima H, Hasebe N.
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Journal Title
Intern Med
Volume: 59
Pages: 277-283
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Capillary-resident EphA7(+) pericytes are multipotent cells with anti-ischemic effects through capillary formation.2020
Author(s)
Yoshida Y, Kabara M, Kano K, Horiuchi K, Hayasaka T, Tomita Y, Takehara N, Minoshima A, Aonuma T, Maruyama K, Nakagawa N, Azuma N, Hasebe N, Kawabe JI.
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Journal Title
Stem Cells Transl Med
Volume: 9
Pages: 120-130
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ninjurin 1 mediates peripheral nerve regeneration through Schwann cell maturation of NG2-positive cells2019
Author(s)
Tomita Y, Horiuchi K, Kano K, Tatsukawa T, Matsuo R, Hayasaka T, Yoshida Y, Kabara M, Yasuda S, Nakajima K, Nakagawa N, Takehara N, Okizaki A, Hasebe N, Kawabe JI
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 519
Pages: 462-468
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation with Stable Coronary Disease.2019
Author(s)
Yasuda S, Kaikita K, Akao M, Ako J, Matoba T, Nakamura M, Miyauchi K, Hagiwara N, Kimura K, Hirayama A, Matsui K, Ogawa H
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Journal Title
N Engl J Med.
Volume: 381
Pages: 1103-1113.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Anti-signal Recognition Particle Antibody-positive Necrotizing Myopathy with Secondary Cardiomyopathy: The First Myocardial Biopsy- and Multimodal Imaging-proven Case.2019
Author(s)
Takeguchi-Kikuchi S, Hayasaka T, Katayama T, Kano K, Takahashi K, Saito T, Sawada J, Minoshima A, Sakamoto N, Akasaka K, Miyokawa N, Nishino I, Ishibashi-Ueda H, Hasebe N.
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Journal Title
Intern Med.
Volume: 58
Pages: 3189-3194.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Japanese Society of Hypertension Working Group on the COmparison of Self-measured home, Automated unattended office and Conventional attended office blood pressure (COSAC) study. Comparison of blood pressure values-self-measured at home, measured at an unattended office, and measured at a conventional attended office.2019
Author(s)
Asayama K, Ohkubo T, Rakugi H, Miyakawa M, Mori H, Katsuya T, Ikehara Y, Ueda S, Ohya Y, Tsuchihashi T, Kario K, Miura K, Hasebe N, Ito S, Umemura S
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 42
Pages: 1726-1737
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High-risk screening for Anderson-Fabry disease in patients with cardiac, renal, or neurological manifestations.2019
Author(s)
Nakagawa N, Sawada J, Sakamoto N, Takeuchi T, Takahashi F, Maruyama JI, Momosaki K, Nakamura K, Endo F, Hasebe N.
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Journal Title
J Hum Genet.
Volume: 64
Pages: 891-898
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Left-Dominant Arrhythmogenic Cardiomyopathy With Heterozygous Mutations in DSP and MYBPC3.2019
Author(s)
Sakamoto N, Natori S, Hosoguchi S, Minoshima A, Noro T, Akasaka K, Sato N, Ohno S, Ikeda Y, Ishibashi-Ueda H, Horie M, Hasebe N.
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Journal Title
Circ Cardiovasc Imaging
Volume: 12
Pages: e008913
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] JSH Statement: Asahikawa declaration in promotion of diversity by the Japanese society of hypertension-the JSH Asahikawa declaration.2019
Author(s)
Nakamura S, Hasebe N, Yatabe M, Kishi T, Ishida M, Ichihara A, Node K, Ishimitsu T, Itoh H, Ito M, Ohishi M, Ohkubo T, Kai H, Kashihara N, Kario K, Saitoh S, Tsuchihashi T, Nishiyama A, Higaki J, Miura K, Rakugi H, Kawano Y, Tamura K, Yatabe T, Ohya Y, Ito S
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Journal Title
Hypertens Res.
Volume: 42
Pages: 1483-1484
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] JSH Statement: Kyoto declaration on hypertension research in Asia.2019
Author(s)
Ito M, Ishimitsu T, Ichihara A, Itoh H, Ohishi M, Ohkubo T, Kai H, Kashihara N, Kario K, Saitoh S, Tsuchihashi T, Nakamura S, Nishiyama A, Node K, Hasebe N, Higaki J, Miura K, Rakugi H, Tamura K, Kawano Y, Yatabe T, Ohya Y, Ito S.
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 42
Pages: 759-760.
DOI
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[Presentation] Pericyte-specific deletion of ninjurin1 induces abnormal vasa vasorum formation and persistent inflammation and enhances intimal hyperplasia of injured vasculature2019
Author(s)
Horiuchi K,Minoshima A,Kabara M,Kano K,Tomita Y, Yoshida Y,Hayasaka T,Takehara N,Hasebe N,Kawabe J
Organizer
ESC Congress 2019 Paris Frane, 8/31-9/4,2019
Int'l Joint Research
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