Scientific Research for the Development of Novel Therapeutics in Marfan Syndrome Targeting Endothelial Cells-derived Oxidative Stress

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08097
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 赤澤 宏 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396683)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 大動脈瘤 / 酸化ストレス / 血管内皮 / メカニカルストレス

Outline of Annual Research Achievements

マルファン症候群（MFS）はFBN1の遺伝子異常により全身の結合組織の構造・機能破綻を来す常染色体優性の希少難治性疾患である。とくに組織脆弱性に起因する大動脈瘤、大動脈解離が患者の予後やQOLに関わり重要である。これまでの検討から、MFSの大動脈組織ではメカニカルストレスへの感受性が亢進し、血管内皮におけるxanthine oxidaseの発現が増加し、血管内皮由来の酸化ストレスにより大動脈瘤形成が促進されることを明らかにした。
MFSモデルマウスの大動脈組織においてFAKやp38 MAPKのリン酸化が亢進し、メカニカルストレス感受性蛋白質転写因子Egr-1の発現が増加していた。野生型マウスに対して横行大動脈縮窄術を行うと、圧負荷により上行大動脈組織でEgr-1の発現が増加した。Human Aortic Endothelial Cell (HAEC)の培養系において、低浸透圧刺激およびcyclic strain刺激によるメカニカルストレスによって、FAKやp38 MAPKのリン酸化とともに、Egr-1とxanthine oxidaseの発現が誘導された。FAK阻害剤PF-573228やp38 MAPK阻害剤SB203580によりメカニカルストレスによるEgr-1の発現増加やxanthine oxidaseの発現増加が抑制され、siRNAによるEgr-1の抑制によりxanthine oxidaseの発現増加が抑制された。
以上より、MFSの大動脈組織ではメカニカルストレスにより、FAK-p38 MAPK系、さらにEgr-1を介して、血管内皮におけるxanthine oxidaseの発現が増加することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Factors associated with left ventricular reverse remodelling after percutaneous coronary intervention in patients with left ventricular systolic dysfunction (2021)
  • Author(s): Adachi Y、Kiyosue A、Ando J、Kawahara T、Kodera S、Minatsuki S、Kikuchi H、Inaba T、Kiriyama H、Hirose K、Shinohara H、Saito A、Fujiwara T、Hara H、Ueda K、Sakakura K、Hatano M、Harada M、Takimoto E、Akazawa H、Morita H、Momomura S、Fujita H、Komuro I
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Pages: 239
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80491-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Axitinib Induces and Aggravates Hypertension Regardless of Prior Treatment With Tyrosine Kinase Inhibitors (2021)
  • Author(s): Kadowaki Hiroshi、Ishida Junichi、Akazawa Hiroshi、Yagi Hiroki、Saga-Kamo Akiko、Umei Masahiko、Matsuoka Ryo、Liu Qing、Matsunaga Hiroshi、Maki Hisataka、Sato Yusuke、Kume Haruki、Komuro Issei
  • Journal Title: Circulation Reports Volume: 3 Pages: 234～240
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-21-0008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transethnic Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies Identifies Three New Loci and Characterizes Population-Specific Differences for Coronary Artery Disease (2020)
  • Author(s): Matsunaga H、Ito K、Akazawa H、et al.
  • Journal Title: Circulation: Genomic and Precision Medicine Volume: 13 Pages: e002670
  • DOI: 10.1161/CIRCGEN.119.002670
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Diagnosing Heart Failure from Chest X-Ray Images Using Deep Learning (2020)
  • Author(s): Matsumoto Takuya、Kodera Satoshi、Shinohara Hiroki、Ieki Hirotaka、Yamaguchi Toshihiro、Higashikuni Yasutomi、Kiyosue Arihiro、Ito Kaoru、Ando Jiro、Takimoto Eiki、Akazawa Hiroshi、Morita Hiroyuki、Komuro Issei
  • Journal Title: International Heart Journal Volume: 61 Pages: 781～786
  • DOI: 10.1536/ihj.19-714
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer Therapeutics-Related Cardiac Dysfunction ― Insights From Bench and Bedside of Onco-Cardiology ― (2020)
  • Author(s): Kadowaki Hiroshi、Akazawa Hiroshi、Ishida Junichi、Komuro Issei
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 84 Pages: 1446～1453
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0467
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Fatal Case of Myocarditis Following Myositis Induced by Pembrolizumab Treatment for Metastatic Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma (2020)
  • Author(s): Matsui Hotaka、Kawai Taketo、Sato Yusuke、Ishida Junichi、Kadowaki Hiroshi、Akiyama Yoshiyuki、Yamada Yuta、Nakamura Masaki、Yamada Daisuke、Akazawa Hiroshi、Suzuki Motofumi、Komuro Issei、Kume Haruki
  • Journal Title: International Heart Journal Volume: 61 Pages: 1070～1074
  • DOI: 10.1536/ihj.20-162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The dawning of the digital era in the management of hypertension (2020)
  • Author(s): Matsuoka Ryo、Akazawa Hiroshi、Kodera Satoshi、Komuro Issei
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 43 Pages: 1135～1140
  • DOI: 10.1038/s41440-020-0506-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Population-specific and trans-ancestry genome-wide analyses identify distinct and shared genetic risk loci for coronary artery disease (2020)
  • Author(s): Koyama S、Ito K、Akazawa H、et al.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 52 Pages: 1169～1177
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0705-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of transforming growth factor-β signaling in myeloid cells ameliorates aortic aneurysmal formation in Marfan syndrome (2020)
  • Author(s): Hara Hironori、Maemura Sonoko、Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Ishii Satoshi、Yagi Hiroki、Suzuki Takaaki、Harada Mutsuo、Toko Haruhiro、Kanaya Tsubasa、Ijichi Hideaki、Moses Harold L.、Takimoto Eiki、Morita Hiroyuki、Akazawa Hiroshi、Komuro Issei
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Pages: e0239908
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0239908
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cardio-Oncology in Japan (2020)
  • Author(s): Oka Toru、Akazawa Hiroshi、Sase Kazuhiro、Hatake Kiyohiko、Komuro Issei
  • Journal Title: JACC: CardioOncology Volume: 2 Pages: 815～818
  • DOI: 10.1016/j.jaccao.2020.10.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Late-onset hypertension was associated with progression-free survival in cancer patients with an angiogenesis inhibitor sunitinib. (2021)
  • Author(s): Hiroshi Kadowaki, Hiroshi Akazawa, Junichi Ishida, Issei Komuro
  • Organizer: 第85回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Deep Learning-based Approach for Screening Atrial Septal Defect on Chest Radiographs. (2021)
  • Author(s): Ryo Matsuoka, Hiroshi Akazawa, Satoshi Kodera, Katsura Soma, Hiroki Yagi, Masahiko Umei, Hiroshi Kadowaki, Junichi Ishida, Hiroki Shinohara, Susumu Katsushika, Hirotaka Ieki, Toshihiro Yamaguchi, Yasutomi Higashikuni, Katshito Fujiu, Kaoru Ito, Atsushi Yao, Issei Komuro
  • Organizer: 第85回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Protective action of the microbial metabolite butyrate against cardiomyocyte hypertrophy. (2020)
  • Author(s): Masahiko Umei, Hiroshi Akazawa, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Hiroshi Matsunaga, Issei Komuro
  • Organizer: ESC Congress 2020 The Digital Experience
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Xanthine oxidoreductase in adventitial macrophages amplifies reactive oxygen generation and exacerbates aortic aneurysm development in a mouse model of Marfan syndrome. (2020)
  • Author(s): Hiroki Yagi, Hiroshi Akazawa, Qing Liu, Norifumi Takeda, Issei Komuro
  • Organizer: GenTAC Aortic Summit 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The evaluation for molecular mechanisms of short-chain fatty acid on protective effect for heart failure. (2020)
  • Author(s): Masahiro Umei, Hiroshi Akazawa, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Hiroshi Matsunaga, Issei Komuro
  • Organizer: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [Presentation] がん関連血栓塞栓症を識る、診る、治す (2020)
  • Author(s): 赤澤 宏
  • Organizer: 第21回日本検査血液学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] がん治療関連心機能障害の診療とリハビリテーション (2020)
  • Author(s): 赤澤 宏
  • Organizer: 第26回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Xanthine oxidoreductase in adventitial macrophages exacerbates aortic aneurysm progression by amplifying ROS generation in a mouse model of Marfan syndrome. (2020)
  • Author(s): Hiroki Yagi, Hiroshi Akazawa, Qing Liu, Akiko Saga-Kamo, Chizuru Yabumoto, Masahiko Umei, Hiroshi Matsunaga, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Norifumi Takeda, Issei Komuro
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Oral administration of Euglena gracilis Z alleviates cardiac dysfunction and constipation in a mouse model of isoproterenol-induced heart failure. (2020)
  • Author(s): Masahiko Umei, Hiroshi Akazawa, Ayaka Nakashima, Kosuke Yasuda, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Hiroshi Matsunaga, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Issei Komuro
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Genome-wide association study for atrial fibrillation identifies 26 novel loci and reveals the genetic correlation with comorbid disorders. (2020)
  • Author(s): Hiroshi Matsunaga, Kaoru Ito, Satoshi Koyama, Seitaro Nomura, Hirotaka Ieki, Kouichi Ozaki, Yoshihiro Onouchi, Hiroshi Akazawa, Issei Komuro
  • Organizer: 第84回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤による心血管合併症とその対策 (2020)
  • Author(s): 赤澤 宏
  • Organizer: 第3回日本腫瘍循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 腫瘍循環器の視点で考える免疫チェックポイント阻害薬と抗VEGF阻害薬の併用療法 (2020)
  • Author(s): 赤澤 宏
  • Organizer: 第3回日本腫瘍循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] チロシンキナーゼ阻害薬スニチニブによる心機能障害の診断の現状 (2020)
  • Author(s): 佐藤 恒、門脇 裕、石田純一、赤澤 宏、牧 尚孝、小室一成
  • Organizer: 第3回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [Presentation] 機械的循環補助により救命できたがん治療関連心機能障害による重症心不全の２症例 (2020)
  • Author(s): 進藤彰人、石田純一、安藤政彦、嶋田正吾、木下 修、山内治雄、小野 稔、網谷英介、波多野 将、門脇 裕、辻 正樹、赤澤 宏、小室一成
  • Organizer: 第3回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [Presentation] Protective action of the gut microbial metabolite butyrate against cardiac hypertrophy. (2020)
  • Author(s): Masahiko Umei, Hiroshi Akazawa, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Hiroshi Matsunaga, Seitaro Nomura, Issei Komuro
  • Organizer: The 4th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [Presentation] がん治療関連心筋障害の病態と診断 (2020)
  • Author(s): 赤澤 宏
  • Organizer: 第24回日本心不全学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] がん治療関連心筋障害 (2020)
  • Author(s): 赤澤 宏
  • Organizer: 第24回日本心不全学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 一時的な機械的循環補助により救命できた薬剤性心筋症による重症心不全の一例 (2020)
  • Author(s): 久米里実、石田純一、進藤彰人、網谷英介、波多野 将、門脇 裕、赤澤 宏、嶋田正吾、小野 稔、小室一成
  • Organizer: 第258回日本循環器学会関東甲信越地方会
• [Presentation] Before ARNI, After ARNI、心不全治療を変えるARNIに実力とは？ (2020)
  • Author(s): 赤澤 宏
  • Organizer: 第85回日本循環器学会学術集会
  • Invited