The effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition on heart failure prevention in Dahl salt-sensitive rats.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08101
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 正明 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00223181) ; 岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346) ; 片山 鑑 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (90742247)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 循環器

Outline of Annual Research Achievements

Dahl食塩感受性高血圧ラットを、6週齢から低食塩摂取継続群(n=10)、8%の高食塩摂取群(n=10)、高食塩摂取＋ SGLT2阻害薬 (ipragliflozin 0.04%混餌投与）群（n=10）、高食塩摂取＋ARB(losartan 0.05%混餌投与)群(n=10)、高食塩摂取＋SGLT2阻害薬＋ARB(n=10)群に割り付け、薬剤は6週齢から8週間投与し、第14週齢に血液検査、神経体液性因子、心血行動態・心筋組織、腎組織の検討を行った。
血圧は、高食塩群、高食塩＋SGLT2阻害薬投与群、高食塩＋ARB投与群で有意に上昇したが、高食塩＋SGLT2阻害薬＋ARB投与群では血圧上昇は抑制された。尿中ナトリウム排泄量は、高食塩＋SGLT2阻害薬＋ARB投与群で、高食塩群、高食塩＋SGLT2阻害薬群、高食塩＋ARB群にくらべ有意に増加し、SGLT2阻害薬＋ARB併用の食感受性改善効果が示された。
組織学的評価において、高塩食群、高塩食＋SGLT2阻害薬、高塩食＋ARB投与群で腎糸球体硬化スコアの有意な改善を示した。心重量については、高食塩投与によって低塩食群（0.23±0.02g/cm）と比較して増加が認められたが、高塩食＋SGLT2阻害薬＋ARB投与群では、それぞれの群と比較して心重量が改善していた(0.24±0.01 vs 0.29±0.02; 0.28±0.02; 0.29±0.02g/cm, p<0.05)。さらに、心筋サイズの抑制、心筋間質ならびに血管周囲の線維化いずれにおいても高塩食＋SGLT2阻害薬＋ARB投与群で、無治療群または単独薬剤投与群に較べて改善所見を得た。
腎のAT1R, NHE3およびNKCC2の蛋白発現がSGLT2阻害薬単独投与では低下しない一方で、併用療法では両者とも有意に抑制されており、AT1R発現抑制作用に関してはARB単独投与よりもさらに優れていた。AT1R-NHE3経路の制御機構が、SGLT2阻害薬とARB併用による食塩感受性改善の中心機序であることが示唆された。