Systemic and cardiac response to fasting and heart failure

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08104
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 加藤 貴雄 京都大学, 医学研究科, 講師 (30583877)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / heart failure / metabolome / omics analysis

Outline of Annual Research Achievements

心臓と各臓器の連関は何か？という疑問に答えるため、本研究を行い、解析の48時間前（2日fasting群：2 Day）、24時間前（1日fasting群：1 Day）に、マウスのケージから食餌を取り除き水は与え続けた。食餌を取り除かなかった群（Fed）を対照として、トランスクリプトーム（心臓、肝臓、骨格筋）、メタボローム（心臓、肝臓、骨格筋）のデータを採取した。このデータベースを、多階層にわたるtrans-omics解析を行い変化しているpathwayの解析を行った。公開されているマウス大動脈縮窄心不全モデルの遺伝子データベース、左室補助循環装置装着の重症心不全患者の遺伝子データベース（いずれも公開されている）や水泳による生理的心肥大マウスモデルのデータと対比させ、共通点・相違点・臓器間結ぶ因子を、分子レベル・パスウェイレベルで同定した。2020年度では、左室機能低下がみられたfasting群において、その変化が可逆性かどうかを検討するために、refeeding（再投与）の実験を行った。その結果、fastingで惹起された心機能低下は、食餌再投与48時間では回復せず、1週間の経過で回復した。この変化は、β1アドレナリン受容体のメッセンジャーRNAおよび蛋白発現パターンと軌道を一にしており、下流の因子、ホスホランバンのメッセンジャーRNAおよび蛋白発現パターンと一致した。この結果は、栄養状態改善による心不全治療に還元できる可能性を示唆しており、次年度以降遺伝子改変手法もしくは特定の食餌を用いた介入を予定している。また、臓器間の連関において、肝臓の転写因子と心臓の酸化ストレスの関連が示唆される結果を得ており、培養心筋細胞・肝細胞・生体内での関わりを明らかにする実験を検討中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね順調に経過しており、心臓および全身の飢餓応答としての心機能低下、その機序の解明に移ることができている。

Strategy for Future Research Activity

飢餓応答としての心機能低下の機序解明に移っており、心不全病態への還元という視点で実験を進めることができている。食餌再投与による心機能の回復の機序の解明、肝臓の転写因子と心臓の酸化ストレスの関連を進め、心臓および全身の飢餓応答としての心機能低下、という大きな課題目標を明らかにする。21年度では、遺伝子改変手法もしくは特定の食餌を用いた介入を予定している。また、臓器間の連関において、肝臓の転写因子と心臓の酸化ストレスの関連が示唆される結果を得ており、培養心筋細胞・肝細胞・生体内での関わりを明らかにする実験を検討中である。

Causes of Carryover

細胞実験を最小限にしたため。次年度の動物実験費用として利用する。