2020 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism and new therapeutic target through Caveolin-Cavin system in pulmonary hypertension
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18K08111
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
中西 直彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10637911)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 / カベオラ / Caveolin / Cavin / BMPR2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者において細胞膜カベオラ構成蛋白であるCaveolin-1 (Cav1) の遺伝子変異が報告され、遺伝性PAHの原因遺伝子の一つとして位置付けられた。Cav1は遺伝性PAHの原因として最も頻度の高いBMPR2と直接結合し、Smadへの下流シグナルに重要な役割を果たしていることが報告されている。そこで本研究では、Cavin-CaveolinシステムのTGF-β/BMPスーパーファミリーに対する役割およびPAH発症・進展の関係に関して検討を行った。
ヒト肺動脈血管内皮細胞(hPAEC)でCav1をノックダウンするとSmad1/5/9のリン酸化が抑制され、低酸素刺激によるアポトーシスが亢進していた。低酸素刺激にて細胞膜上のBMPR2の発現は低下しており、Cav1とBMPR2の結合も減少していた。hPAECでCav1と結合している分子をBioID法にてスクリーニングしたところCavinが上位に挙がってきた。そこでCavinによるCav1とBMPR2の結合への影響を評価したところ、Cav1とBMPR2の結合はCavin-1の過剰発現にて抑制され、この結合阻害は細胞内においてもPLA assayにて確認できた。機能的にも、Cav1ノックダウンにて低下していたSmad1/5/9のリン酸化はCavin-1のノックダウンにて回復していた。以上より、Cav1とBMPR2の結合はCavin-1にて競合阻害を受け、細胞膜上へのBMPR2の移行にCavin-1とCav1の結合が関与していることが示唆された。Cav1のscaffoling domaiとCavin-1のleusine-zipper 2 domainが結合していることが分かったので、今後はvivoモデルでの評価ならびにCav1とCavin-1の結合を調節する分子の探索を行っていく。
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