2021 Fiscal Year Annual Research Report
Role of ARIH2 in the inflammasome-related cardiovascular disease
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18K08112
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 博昭 自治医科大学, 医学部, 講師 (70593622) [Withdrawn]
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893)
渡邊 幸子 自治医科大学, 医学部, 助教 (80770619) [Withdrawn]
鎌田 諒 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 研究員 (60801420)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | サイトカイン / 炎症反応 / 心血管病 / タンパク質分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インフラマソームは強力な炎症性サイトカインであるIL-1β産生を制御する自然炎症経路の一つであり、心血管疾患の病態に共通する無菌性炎症の惹起に寄与する細胞内分子複合体である。申請者はこれまで、心血管疾患におけるインフラマソームの重要性を報告し、その制御機構の解明が新たな治療法の開発に繋がることを明らかにしてきた。申請者らは、インフラマソーム複合体を単離・精製して質量分析で解析し、インフラマソームのセンサー分子であるNLRP3と結合してインフラマソームを負に制御するE3リガーゼARIH2を同定したことから、ARIH2のインフラマソームにおける役割について解析した。ARIH2を全身で欠損させたマウスは胎生致死であることから、マクロファージ特異的ARIH2欠損マウスを作成した。このマウス由来の腹腔および骨髄由来マクロファージではARIH2の発現が著明に低下あるいは欠損していた。また、このマウスでは、LPS腹腔内投与によるIL-1βの産生が有意に亢進していることがわかった。さらに、マクロファージにおいて、ARIH2欠損下でNLRP3の発現に変化を認めなかったが、LPS刺激によるNLRP3の発現増加はARIH2欠損下で増強することが明らかになった。一方、ARIH2によるNLRP3の発現調節機構におけるプロテアソームおよびオートファジーの関与を調べるため、それぞれの阻害剤を用いて検討した。NLRP3発現は、プロテアソーム阻害剤であるMG132により増加したが、オートファジー阻害剤であるバフィロマイシンやクロロキンにより影響をうけなかったことから、ARIH2はプロテアソーム系を介してNLRP3発現を調節していることが示唆された。このARIH2によるNLRP3のユビキチン修飾は、K48を介していることも示された。
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