2018 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of a switching mechanism between production and extinction of reactive oxygen species on vascular remodeling after injury
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18K08115
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
芦野 隆 昭和大学, 薬学部, 講師 (00338534)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / 血管内膜肥厚 / 酸化ストレス / IQGAP1 / 血管平滑筋細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
活性酸素は、シグナル伝達因子として細胞機能の制御している一方で、過剰かつ持続的な暴露は、酸化ストレスによる組織障害を引き起こし、疾病形成に関与する。本研究は、血管の恒常性を維持しすると同時に、心血管疾患の引き金となる動脈硬化を抑制するには、活性酸素の産生/消去の適切な切り替えが重要であると考え、そのスイッチング機能の解明と動脈硬化進展抑制への応用を目的としている。2018年度は、活性酸素産生に重要な役割を担う足場タンパク質IQGAP1の血管組織の機能について検討を行い以下の点を明らかにした。
１．血管平滑筋細胞遊走におけるIQGAP1の役割: 血管平滑筋細胞への血小板由来増殖因子（PDGF）刺激によりIQGAP1は、リーディングエッジ部位に移行し、アクチン繊維形態の制御に関与するRhoファミリー低分子量Gタンパク質Rac1と共局在することが明らかになった。そこで、siRNAを用いたIQGAP1ノックダウンによる効果を検討したところ、PDGFによるVSMC遊走が抑制された。これらin vitroによる検討により、IQGAP1はRac1と共役することで遊走を制御していることが示唆された。
２．血管傷害後の内膜肥厚におけるIQGAP1の役割: マウス大腿動脈ワイヤー傷害モデルを用いたin vivo解析により、傷害血管の新生内膜肥厚部位の管腔側でIQGAP1の強発現が見られた。この結果は、以前報告したIQGAP1遺伝子欠損マウスでは内膜肥厚が抑制されるという結果を支持しているもので、IQGAP1が動脈硬化進展に寄与していることが示唆された。
以上の結果から、活性酸素の産生への関与が示唆されるIQGAP1の発現が血管平滑筋細胞の遊走能を強め血管内膜肥厚を引き起こしている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、活性酸素産生に寄与するIQGAP1が血管平滑筋細胞遊走と新生内膜肥厚進展に関与することを見出した。この結果は以前報告した、酸化ストレス応答因子Nrf2が内膜肥厚を抑制するという結果と対照的であり、IQGAP1による活性酸素産生亢進が血管組織の恒常性維持に対して悪影響を及ぼしている可能性を示唆している。しかし、傷害血管の創傷治癒には活性酸素が重要な役割を果たしていることが報告されていることからも、活性酸素の産生/消去のバランスが重要であると考えられる。活性酸素産生と消去に関与するIQGAPとNrf2の相互連携による血管リモデリング制御の詳細なメカニズムの解明が今後の課題となってくるが、現在のところ順調に研究は進んでいるものと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
2018年度の検討において、IQGAP1が血管傷害後の内膜肥厚増悪と血管平滑筋細胞遊走に関与することが明らかとなった。2019年度は、血管平滑筋細胞遊走におけるIQGAP1とNrf2の相互制御を明らかにする目的で、それぞれのノックダウン細胞を用いて細胞遊走に重要な接着班やラメリポディア形成における作用や活性酸素産生能の変化を検討する。また、傷害血管の修復段階におけるNrf2とIQGAP1の細胞内局在変化を検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
研究課題申請時の計画に従い、消耗品の購入に助成金をあてていたが、購入物品の金額差により、次年度繰越金がでてしまう結果となった。
繰り越された研究費は、次年度に国際学会での研究成果発表を予定しているため、参加費や旅費等の支払いに繰り入れる予定である。
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