2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of downstream effectors of PDGF signaling to identify novel therapeutic targets in pulmonary hypertension
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18K08128
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| Research Institution | 独立行政法人国立病院機構岡山医療センター(臨床研究部) |
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Principal Investigator |
松原 広己 独立行政法人国立病院機構岡山医療センター(臨床研究部), 独立行政法人国立病院機構 岡山医療センター(臨床研究部), 副院長 (70252955)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小川 愛子 独立行政法人国立病院機構岡山医療センター(臨床研究部), 独立行政法人国立病院機構 岡山医療センター(臨床研究部), 分子病態研究室長 (40572748)
狩野 光伸 岡山大学, ヘルスシステム統合科学研究科, 教授 (80447383)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 肺高血圧 / シグナル伝達 / 転写因子 / 肺動脈平滑筋細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺高血圧症（PH）は難治である．PHの病態進展の中心的過程である肺動脈平滑筋細胞（PASMC）の増殖にPDGFシグナル経路は重要である．その阻害はしかし，治療効果がある投与量では副作用も生じ、臨床適応は断念された．効果的増殖阻害を実現するためにはPDGF経路下流で，よりピンポイントの治療標的発見が必要である．
本研究は，研究代表者らが最近肺高血圧症でのPDGF経路下流として見出した転写因子DLX1に着目して進めるものである．平成30年度・令和元年度に，CTEPHを含む複数のPHの原因疾患に対し，患者由来PASMCにおいてDLX1が増殖に必須であることを確認した．このようなベースラインの増殖におけるDLX1の重要性に加え，DLX1ノックダウンによりPASMCのPDGF刺激に応じた増殖応答が顕著に抑制されることを示した．さらに，DLX1の下流標的遺伝子であり，かつ，PASMCの増殖に関与する遺伝子の探索を行い，インテグリンを候補因子として同定した．
以上の結果を基盤に，令和2年度には，同定したインテグリンサブユニットのノックダウンがPH患者由来PASMCの増殖への影響を詳細に解析し，DLX1ノックダウンを行った場合と同様に，PASMCのベースラインでの増殖ならびにPDGF刺激に応じた増殖が抑制されることを複数アッセイ系において示すことに成功した．加えて，同定したインテグリンサブユニットのリガンドがPH患者血清中において健常者と比べて高値を示すことを見出した（manuscript in preparation）．また，肺高血圧症患者由来PASMCの増殖等の影響を評価する培養系として，立体培養を用いた肺動脈中膜肥厚モデルの開発に成功し，論文発表した（Front Bioeng Biotechnol 2020）．
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