2018 Fiscal Year Research-status Report
抗血管リンパ管新生療法は癌微小環境を改善し癌免疫療法の効果を増強する
| Project/Area Number |
18K08133
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
岡崎 達馬 東北大学, 大学病院, 講師 (40396479)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 抗腫瘍免疫療法 / 抗脈管療法 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
これまで癌免疫療法への治療抵抗性の主な原因として、癌攻撃性の免疫細胞が癌内に浸潤しない事が挙げられている。このため癌への細胞浸潤を制御する癌微小環境と癌免疫との関係が注目されている。私は昨年度、癌免疫療法に抗リンパ管新生療法と抗血管新生療法を併用するとその効果を強める事を以下の論文で発表した。具体的には癌免疫療法として抗 death receptor5 抗体（抗DR5 抗体）を用いた。抗 DR5 抗体は癌細胞に細胞死を誘導する。抗リンパ管新生療法と抗血管新生療法には主要なリンパ管新生因子である vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-3 と主要な血管新生因子である VEGFR-2 を同時に阻害するsunitinibを用いた。マウスに移植した癌細胞の成長を抗DR5 抗体による免疫療法は単独でも阻害したが、そこに sunitinib を加えると、阻害効果が更に強まった。これは抗リンパ管新生療法や抗血管新生療法により、正常に機能していなかった腫瘍血管や腫瘍から流出するリンパ管の機能が改善し、癌の微小環境が免疫抑制性から免疫支持性に改善したためだった。実際この微小環境の改善により、癌攻撃性の T 細胞の腫瘍内浸潤数が増加した。
Beneficial effects of sunitinib on tumor microenvironment and immunotherapy targeting death receptor5.
Tsukita Y, Okazaki T, Ebihara S, et al.,
Oncoimmunology. 2018 Nov 13;8(2):e1543526.
更に抗腫瘍効果を強化するため、癌免疫療法を強化して抗リンパ管新生療法と抗血管新生療法に併用している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
抗 DR5 抗体による癌免疫療法を強化して sunitinib による抗リンパ管新生療法と抗血管新生療法に併用した。その強化方法として、抗 DR5 抗体とは別の機序である以下の癌免疫療法を各々加えた。１）樹状細胞活性化、２）T 細胞活性化、３）免疫抑制系制御性 T 細胞消去、４）T 細胞の癌内浸潤強化。すると、２）の T 細胞活性化を併用するともっとも強い抗腫瘍効果をもたらした。しかし、腫瘍の成長曲線を抑制はしたが、腫瘍を消滅はさせなかった。そこで更に免疫療法を強化した。免疫抑制系制御性 T 細胞消去はあまり効果をもたなかったため、別の種類の免疫抑制系細胞を抑制し免疫を活性化した。すると更に腫瘍の成長曲線を抑制した。現在、成長した腫瘍を癌免疫療法と抗リンパ管新生療法と抗血管新生療法併用で消去できるか、その条件設定を行なっている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
腫瘍消去の条件設定を行ったのち、足裏へ腫瘍細胞を移植する。足裏を使用する理由であるが、その所属リンパ節が膝下リンパ節で同定および採取しやすいためである。その後、強化された免疫療法と抗リンパ管新生療法と抗血管新生療法を併用し、所属リンパ節で１）腫瘍抗原を提示して免疫細胞を腫瘍攻撃性に教育する樹状細胞の活性化や、 ２）腫瘍を攻撃するT 細胞の活性化やその割合、３）免疫抑制系 T 細胞の割合を計測する。更に併用療法における T 細胞の役割解明のため、T 細胞のないヌードマウスで腫瘍の成長速度を観察する。更に CD4 陽性や CD8 陽性 T 細胞の役割同定のため、各々の細胞の除去抗体を合計５日間投与する。腫瘍攻撃性の Natural killer 細胞を抗 asialo GM1 抗体で除去し、また樹状細胞の機能を抗 CD11b 抗体 で阻害し、腫瘍の成長曲線を計測しそれらの細胞の本併用療法における役割を解析する。また、癌を栄養する血管やリンパ管内を移動する免疫細胞を同定しやすくするため、腫瘍に流入し、流出する血管やリンパ管がはっきりと顕微鏡で同定できるマウス腫瘍モデルを作成中である。
|
| Causes of Carryover |
年度途中で所属教室を移動したため、試薬等の購入ペースが影響をうけ、今年度に購入することになった。今年度に試薬代やマウスの購入費として使用する予定である。
|
Research Products
(8 results)
-
-
-
-
[Journal Article] Beneficial effects of sunitinib on tumor microenvironment and immunotherapy targeting death receptor52018
Author(s)
Yoko Tsukita, Tatsuma Okazaki, Satoru Ebihara, Riyo Komatsu, Mayumi Nihei, Makoto Kobayashi, Taizou Hirano, Hisatoshi Sugiura, Tsutomu Tamada, Nobuyuki Tanaka, Yasufumi Sato, Hideo Yagita, Masakazu Ichinose
-
Journal Title
OncoImmunology.
Volume: 8(2)
Pages: 1543526
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Aspiration pneumonia induces muscle atrophy in the respiratory, skeletal, and swallowing systems.2018
Author(s)
Riyo Komatsu, Tatsuma Okazaki, Satoru Ebihara, Makoto Kobayashi, Yoko Tsukita, Mayumi Nihei, Hisatoshi Sugiura, Kaijun Niu, Takae Ebihara, Masakazu Ichinose.
-
Journal Title
Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle.
Volume: 9(4)
Pages: 643 653
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Physical inactivity is associated with decreased growth differentiation factor 11 in chronic obstructive pulmonary disease2018
Author(s)
Rie Tanaka, Hisatoshi Sugiura, Mitsuhiro Yamada, Tomohiro Ichikawa, Akira Koarai, Naoya Fujino, Satoru Yanagisawa, Katsuhiro Onodera, Tadahisa Numakura, Kei Sato, Yorihiko Kyogoku, Hirohito Sano, Shun Yamanaka, Tatsuma Okazaki, Tsutomu Tamada, Motohiko Miura, Tsuneyuki Takahashi, Masakazu Ichinose
-
Journal Title
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.
Volume: 13
Pages: 1333-1342
DOI
Peer Reviewed
-
-
