2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathophysiology of pulmonary fibrosis and development of new treatments by applying metabolome analysis
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18K08136
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大河内 眞也 東北大学, 事業支援機構, 講師 (40375035)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒澤 一 東北大学, 事業支援機構, 教授 (60333788)
岡田 克典 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104)
兼平 雅彦 東北大学, 大学病院, 助教 (90374941)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 間葉系幹細胞 / 翻訳後修飾 / 脱共役呼吸 / 間質性肺炎 / 肺障害 / 治療 / 新型コロナウイルス感染症 / 吸入療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
間葉系幹細胞由来の液性因子STC1が、抗酸化ストレス、抗アポトーシス作用を有することが報告されている（Mol Ther, 2012, 20, 417-23）。STC1経気道投与は、ブレオマイシンによる肺線維化を抑制する（Mol Ther, 2015, 23, 549-60）。
今回の研究では、STC1がミトコンドリアに関連する中心代謝経路（TCA回路、β酸化）やその周辺にあるグルタチオン回路、メチオニン回路に影響することが明らかになった。グルタチオン回路は抗酸化作用、β酸化やメチオニン回路は翻訳後修飾（タンパク・DNAのメチル化・アセチル化を通してタンパク発現を調整すること）に関わる。抗線維化因子SMAD7は翻訳後修飾の影響を受けやすいこと（BBRC 2018, 496, 700-705）より、STC1がSMAD7の翻訳後修飾に重要との仮説を立てた。実験結果は、STC1が様々な細胞でSMAD7を誘導し、TGFβ・SMAD2/3経路の活性化を抑制しすることを示した。さらに、STC1がSMAD7遺伝子プロモーター領域のメチル化を抑制すること、SMAD7タンパク早期アセチル化によりSMAD7の安定化を誘導することを明らかにした。次にSTC1経気道投与がブレオマイシンモデルにおける肺IL6産生を抑制することを発見した。STC1がIL6アンプ回路（IL6自身がJAK/STAT系を介してIL6産生を増強すること）を抑制すると考え、実験を行い以下のことを発見した。
STC1経気道投与は、抗JAK/因子であるSOCS1の翻訳後修飾に影響し、SOCS1発現を増強しした。SOCS1はJAK1ユビキチン化を誘導しSTAT３リン酸化およびIL6産生を抑制した。
まとめると、本研究により、STC1吸入は肺線維症治療のみならずCOVID19や自己免疫疾患の治療に使える可能性が示唆された。
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