Study of osimertinib resistance mechanism against EGFR-positive lung adenocarcinoma using PDX model

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08141
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 北 賢二 金沢大学, がん進展制御研究所, 特任助手 (80625252)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: PDX / EGFR変異肺がん / オシメルチニブ / オシメルチニブ耐性

Outline of Annual Research Achievements

EGFR変異肺がんPDXは#7、#8、#11で確立できている。また、EGFR変異肺がんPDX#7をin vivoでオシメルチニブ耐性化することは既に成功している。さらに、この耐性化した腫瘍からオルガノイドの作製にも成功している。
そこで今年度は、PDX#7オシメルチニブ耐性オルガノイドを使用し、in vitroで薬剤スクリーニングを行った。また、オシメルチニブ耐性腫瘍はMET増幅していることが分かっている。そこで、PDX#7オシメルチニブ耐性オルガノイドを用い、AXL及びMET阻害活性のあるNPS-1034とオシメルチニブとの併用で細胞増殖抑制効果を検証したところ、あまり効果はなかった。しかし、第2世代EGFR阻害薬であるアファチニブとオシメルチニブとの併用では増殖抑制効果が高く、アファチニブ単剤でもクリゾチニブとオシメルチニブの併用群を上回る効果が得られた。さらにHDAC阻害薬であるQuisinostatとオシメルチニブとの併用でも高い増殖抑制効果が得られることが分かった。
次にオルガノイド治療実験で効果のあったクリゾチニブとオシメルチニブの治療実験をオシメルチニブ耐性PDX#7で行った。しかしながら期待していた効果は得PDXられず、MET増幅が耐性に関与していない可能性が示唆された。EGFR変異肺がんPDXにおけるオシメルチニブ耐性のメカニズム解明には至らなかったが、オシメルチニブ耐性腫瘍からオルガノイドを作製できた為、今後この細胞を用いて耐性研究を実施できる成果が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer. (2020)
  • Author(s): Wang R, Yamada T, Kita K, Taniguchi H, Arai S, Fukuda K, Terashima M, Ishimura A, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Ohtsubo K, Yamashita K, Yamano T, Yoshimura A, Takayama K, Kaira K, Taniguchi Y, Atagi S, Uehara H, Hanayama R, Matsumoto I, Han X, Matsumoto K, Wang W, Suzuki T, Yano S.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11(1) Pages: 4607
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18442-4
  • Peer Reviewed / Open Access