2020 Fiscal Year Research-status Report
特発性肺線維症に対する革新的な分子標的治療法の開発
| Project/Area Number |
18K08145
|
|---|
| Research Institution | Yamaguchi University |
|---|
Principal Investigator |
角川 智之 山口大学, 医学部, 教授(特命) (90570953)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | HSP47 / 特発性肺線維症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
特発性肺線維症（IPF）は根治治療が存在しない難病であり、新規治療薬開発が急務である。我々はコラーゲン合成に必要不可欠な蛋白質であるHSP47が、各種線維化疾患においては線維化進展を促進し負の生理作用をもたらすことを実証してきた。本研究は、①HSP47に対するsiRNAを用いた直接的なHSP47発現抑制、②HSP47 inhibitorを用いたHSP47シャペロン機能の抑制、という２つの異なるアプローチを用い、“HSP47をターゲットとした分子標的治療”という新しい観点から線維化を抑制する治療法を創出することを目的とし研究を行った。
本研究では、HSP47 siRNAはHSP47発現を直接抑制することを通してI型コラーゲン発現を抑制するのに対し、化合物スクリーニングから見いだされたHSP47 inhibitorはHSP47蛋白発現には直接影響を及ぼさず、シャペロン機能を抑制することによりI型コラーゲン産生を抑制することが示された。また、HSP47 inhibitorは線維芽細胞の増殖やmigrationを抑制することが示された。これらの結果から、HSP47 inhibitorはIPFの治療薬候補となり得ることが示された。これらの結果は英文論文として報告した（Biochem Biophys Res Commun 2020: 530(3): 561-565）。
近年、癌間質の線維芽細胞が癌の増殖・浸潤に促進的役割を果たしていることが注目されている。そこで、肺癌切除標本でのHSP47発現を免疫組織学的に検討し、癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現とその後の予後との関連を検討した。多変量解析により、癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現はその後の再発リスク因子であることが明らかとなった。これらの結果は英文論文として報告した(Respir Res 2020: 21(1):234.)
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HSP47 inhibitorの効果を検証した結果として、英文論文として結果を報告した（1. Miyamura T, Sakamoto N, Kakugawa T, et al. Biochem Biophys Res Commun 2020: 530(3): 561-565）。
また、臨床面でも肺癌での癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現はその後の再発リスクとして有意な独立したリスク因子であることを明らかとし、英文論文として報告した(2. Miyamura T, Sakamoto N, Ishida K, Kakugawa T, et al. Respir Res 2020: 21(1):234.)
以上の結果は、順調に研究が進展していることを意味する。
|
| Strategy for Future Research Activity |
上記のような結果をもとに、細胞、動物モデルを使用した研究を行う予定である。HSP47 siRNAやHSP47 inhibitorが癌間質の線維芽細胞や癌細胞に与える影響をさらに検討していく予定である。
|
| Causes of Carryover |
HSP47 inhibitorを用いたin vitro検討および臨床的検討は順調に進んでいるが、動物モデルでの検討が遅れている。
今後、細胞、動物モデルを使用した研究に使用予定である。
|
Research Products
(5 results)
-
[Journal Article] Prediction of Anti-Cancer Drug-Induced Pneumonia in Lung Cancer Patients: Novel High-Resolution Computed Tomography Fibrosis Scoring.2020
Author(s)
Hiroshi Gyotoku, Hiroyuki Yamaguchi, Hiroshi Ishimoto, Shuntaro Sato, Hirokazu Taniguchi, Hiroaki Senju, Tomoyuki Kakugawa, Katsumi Nakatomi, Noriho Sakamoto, Minoru Fukuda, Yasushi Obase, Hiroshi Soda, Kazuto Ashizawa, Hiroshi Mukae
-
Journal Title
J Clin Med
Volume: 9(4)
Pages: 1045
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
[Journal Article] Small molecule inhibitor of HSP47 prevents pro-fibrotic mechanisms of fibroblasts in vitro.2020
Author(s)
Takuto Miyamura, Noriho Sakamoto, Tomoyuki Kakugawa, Hirokazu Taniguchi, Yoshiko Akiyama, Daisuke Okuno, Sakiko Moriyama, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Hiroyuki Yamaguchi, Taiga Miyazaki, Yasushi Obase, Yuji Ishimatsu, Yoshimasa Tanaka, Hiroshi Mukae
-
Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 530(3)
Pages: 561-565
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Presence of heat shock protein 47-positive fibroblasts in cancer stroma is associated with increased risk of postoperative recurrence in patients with lung cancer2020
Author(s)
Takuto Miyamura, Noriho Sakamoto, Kaori Ishida, Tomoyuki Kakugawa, Hirokazu Taniguchi , Yoshiko Akiyama, Daisuke Okuno, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Takuro Miyazaki, Keitaro Matsumoto, Tomoshi Tsuchiya, Hiroyuki Yamaguchi, Taiga Miyazaki, Yasushi Obase, Yuji Ishimatsu, Takeshi Nagayasu, Hiroshi Mukae
-
Journal Title
Respiratory Research
Volume: 21(1)
Pages: 234
DOI
Peer Reviewed / Open Access
