2018 Fiscal Year Research-status Report
肺マイクロバイオーム解析に基づくIPF急性増悪の病態解明と革新的治療法への展開
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18K08150
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
千葉 弘文 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (40347175)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 充史 札幌医科大学, 医学部, 助教 (00768939)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | マイクロバイオーム / 特発性肺線維症 / 急性増悪 / 肺サーファクタント蛋白質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特発性肺線維症（IPF)の死亡原因として重要な病態である急性増悪に至る仮説として、IPF患者のマイクロバイオームに、多様性の喪失と特定細菌群の増殖(dysbiosis)が起こり、肺局所の自然免疫機構の破綻と過剰な炎症反応から、最終的に急性増悪に至ると発想し、本研究を遂行中である。申請者らは、まずIPF患者の肺マイクロバイオーム解析から研究を開始し、①急性増悪死を含む早期死亡が肺マイクロバイオームの多様性の喪失と相関すること、②肺内の特定細菌群の増殖と肺活量の低下が相関することを明らかにし、英文誌で報告した。Takahashi Y, Chiba H, et al.Impaired diversity of the lung microbiome predicts progression of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res.2018 27;19:34.この結果は、IPF患者の急性増悪発症、および線維化の進行にマイクロバイオームが関与していることを示し、さらに肺内マイクロバイオームを変容させることが治療につながることを示唆している。我々は現在、肺内マイクロバイオームの形成、変容に重要な役割を担うと考えられる肺サーファクタント蛋白質Ａ（SP-A)と肺内マイクロバイオームの関連について、検討を進めている。SP-Aは、肺内の自然免疫を担う蛋白質であり、SP-Aノックアウトマウスでは肺の線維化が進行することが知られている。我々は、SP-Aノックアウトマウスのマイクロバイオーム解析、およびブレオマイシンによる線維化を誘導した時のマイクロバイオーム解析を実験中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
すでに、重要研究課題の1つであるIPF患者の肺内マイクロバーオーム解析により、多様性の喪失が予後や疾患進行と関連することを英文誌（査読あり）に報告した。課題の１つである、マイクロバイオーム解析を介した治療法開発についても、マイクロバイオームの変容に関する分子として肺サーファクタント蛋白質に焦点をあて、申請者らの保持しているノックアウトマウスを用いて順調に検討が進んでいる。急性増悪発症リスクのバイオマーカとしてのマイクロバイオームの応用については、急性増悪発症患者が少ないことから、やや検討が遅れている。総合しておおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
マイクロバイオームと肺サーファクタント蛋白質の関連を探るSP-Aノックアウトマウスを用いた研究は、野生種との違いが予備実験で出ており、非常に重要な切り口と考えている。この研究を中心に進めていく。またSP-Aの機能発現に重要なToll様受容体との関連についても併せて検討を開始する予定である。
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| Causes of Carryover |
今年度、情報収集のための学会研究会参加を予定しており、予算に旅費を計上していたが、同領域の研究者との電子メールでの通信やインターネットでの文献検索により可能だったため使用しなかった。次年度に、進捗中のマウスのマイクロバイオーム解析等に用いる予定である。
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