The role of phospholipase A2/lysophospholipids in the pathogenesis of refractory respiratory diseases

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08180
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 渡辺 正樹 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (90398298)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 博雅 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30264039)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 急性肺傷害 / 肺線維症 / ホスホリパーゼA2 / ロイコトリエンB4第二受容体

Outline of Annual Research Achievements

ホスホリパーゼA2はリン脂質を加水分解してリゾリン脂質と脂肪酸を遊離する酵素であり、細胞質型、カルシウム非依存型、分泌型に大別される。分泌型ホスホリパーゼA2 (Secreted phospholipase A2；Pla2) は、その機能の多くが未だ不明である。Pla2の代謝産物であるロイコトリエンB4 は、エイコサノイドの一種であり、受容体としてロイコトリエンB4第一受容体 (LTB4 receptor 1；BLT1) とロイコトリエンB4第二受容体 (LTB4 receptor 2；BLT2) が同定されている。BLT1と比べてBLT2の生理作用は依然として不明な点が多く、呼吸器疾患における役割を検討した報告はほとんどない。本研究は、難治性呼吸器疾患である急性肺傷害 (Acute Lung Injury；ALI) および肺線維症 (Pulmonary Fibrosis；PF) の病態におけるPla2とBLT2の役割を解析することにより、新しい概念による病態解明と治療法の開発を目的とする。
ALI、PFの病態におけるPla2およびBLT2の役割を明らかにするために、ⅡD型Pla2遺伝子欠失マウス (Pla2g2d-KO)、BLT2遺伝子欠失マウス (BLT2-KO) にALI、PFを誘導して、炎症、線維化の重症度を同腹の野生型と比較した。
本研究から、BLT2はALIを抑制、Pla2g2dはPFの初期には線維化を促進するが、後期には逆に抑制するユニークな作用を有する可能性があることを見出した。今後、Pla2g2dおよびBLT2を介したシグナルの役割が明確になれば、これまでにない新しい観点に基づくPFの病態理解および新規治療法の開発につながる。