Discovery of novel cancer treatment with CRIPR/Cas9 screening

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K08184
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Keio University (2019-2020); Kitasato University (2018)
• Principal Investigator: TERAI HIDEKI 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (50445293)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: EGFR-TKI / CRISPR/Cas9 / SHOC2 / MAPK / EGFR / lung cancer / celastrol

Outline of Final Research Achievements

We utilized CRISPR/Cas9 screening in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer cell lines to identify genes involved in EGFR-TKI resistance.
In addition to previously reported genes like AXL and FGFR1, we identified SHOC2, a scaffold protein coding gene involved in the activity of the MAP kinase pathway, as a gene involved in drug resistance. In EGFR mutation-positive lung cancer cell lines, we found a correlation between the expression level of SHOC2 and EGFR-TKI sensitivity.
In addition, we found that SHOC2 expression was altered before and after EGFR-TKI treatment in clinical lung cancer specimens.

Free Research Field

肺癌薬物耐性機構の解明

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肺癌は日本人の癌死亡原因の中で臓器別第一位であり、予後不良の疾患である。分子標的薬の登場により、患者予後の改善を認めているものの、分子標的薬のみでの根治は困難である。そのため、薬剤耐性機構の解明とその克服は重要な課題であるが、本研究においては、日本人非小細胞肺癌で最も割合の高い遺伝子変異であるEGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する特効薬であるEGFR-TKIに対する薬剤耐性に関わる新規遺伝子として、SHOC2を同定し、その薬剤感受性に影響を及ぼすメカニズムの一端を明らかにした。今後、SHOC2を標的とした創薬やバイオマーカーとして活用することで、肺癌薬剤耐性の克服につながることを期待する。