The role of Dicer in the progression of chronic kidney disease and search for new therapeutic targets

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08197
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 中川 直樹 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (10451460)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 血管周細胞 / 線維化 / microRNA / 慢性腎臓病

Outline of Annual Research Achievements

microRNAが介する転写抑制は、発生、細胞増殖および細胞分化、アポトーシスまたは代謝といった広範な生物学的プロセスに重要な役割を担うことが知られているが、microRNAをプロセシングする RNaseIII酵素Dicerの慢性腎臓病における役割は不明である。申請者は血管周細胞特異的遺伝子改変マウスを用いて慢性腎臓病の病態進展における周細胞の役割を明らかにしてきた。
本研究では腎臓のメサンギウム細胞、血管平滑筋、血管周細胞、間質線維芽細胞などの血小板由来成長因子（PDGF）受容体β（PDGFRβ）陽性細胞におけるDicerに注目し、CKDを「PDGFRβ陽性細胞におけるDicer-microRNAs異常病」として捉え、その細胞障害メカニズムを解明することによって、新規バイオマーカーおよび新規治療標的を探索することを目的としている。
2020年度には本学動物実験施設が本格運用し、SPF環境下でのPDGFR-CreERマウスおよびDicer1-floxedマウスの交配・繁殖が順調に進捗したものの、新型コロナウイルス感染拡大の影響による入室制限のある中、in vivo実験を進め、PDGFRβ-CreER;tdtomato FL/FLマウスによるPDGFRβ陽性細胞の病態モデルにおける系譜を確認した。さらに、PDGFRβ-CreER;Dicer FL/FLを用いた尿管結紮モデルを作成し、組織学的な解析を進めた。PDGFRβ-CreER;Dicer FL/FLマウスでは、コントロールマウスに比し、腎間質線維化が有意に増悪した。PDGFRβ陽性細胞のDicerが病態形成に寄与していることが明らかとなり、さらなる詳細なメカニズムの解析を進めている。