2019 Fiscal Year Research-status Report
Clinical significance and mechanism of serum sulfatide abnormalities in chronic kidney disease
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18K08204
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
上條 祐司 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 准教授 (50377636)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青山 俊文 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (50231105) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / スルファチド / 心臓血管病 / バイオマーカー / 尿毒素 / 高血圧 / 高脂血症 / 不飽和脂肪酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は①慢性腎臓病(CKD)患者における血清スルファチド異常の臨床的意義を明らかにすること、②CKDによる血清スルファチド低下機序を明らかにすることを目的としている。
2019年度は臨床研究を進めつつCKDに伴うスルファチド代謝異常の出現機序について基礎的検討を重ねた。
5/6腎摘マウスを用い、CKDに伴うインドキシル硫酸の体内蓄積によりスルファチド分解酵素群の発現が増加すること、またこれらの結果は培養実験でも再現されることを確認した（Glycoconj J. 2019,36:1-11）.また、高血圧がスルファチド異常に与える影響について、持続的アンジオテンシンⅡ投与マウスを用いて検討した。その結果、高血圧自体、酸化ストレスの上昇によりスルファチド合成酵素の発現変化が起こり血清スルファチド値が低下すること、降圧薬の投与によりこのスルファチド異常は軽減すること、が明らかとなった（Hypertens Res. 2019;42:598-609）.また、高脂血症がスルファチド異常に与える影響について、高コレステロール食負荷マウスを用いて検討した。その結果、高コレステロール食の持続的摂取により、スルファチド合成酵素群の発現が低下し血清スルファチド値が低下すること、そしてこの変化はPPARαの欠損状態で顕著になることが明らかとなった（Arch Toxicol. 2019;93:149-161）. さらに不飽和脂肪酸欠乏がスルファチド代謝に与える影響の解析のため、不飽和脂肪酸欠乏食持続摂取マウスを用いて検討した。その結果、不飽和脂肪酸欠乏は脳内や腎内のスルファチド分解酵素の発現上昇をもたらしスルファチド異化を高めることが明らかとなった（FASEB J 2020 in press).
これらの研究結果はCKDに伴うスルファチド異常に対する治療法開発に大変重要な知見になると思われる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
基礎的研究については、概ね研究結果を論文として公表することができている。臨床的研究についても、血清スルファチド値の測定自体は終了し統計的解析を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
基礎研究としては、不飽和脂肪酸欠乏に伴うスルファチド代謝の変調にオートファジーやライソゾーム機能亢進が関連する可能性を見出している。現在、それらの重要な転写調節因子であるTFEB-CLEARネットワークが関与する可能性を考え、その検証を行っている。
臨床的研究については、スルファチド値の測定後、臨床的アウトカム（心血管病、死亡など）との関連性について統計的に解析しており、論文化を目指している。
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| Causes of Carryover |
予定よりも研究が順調に進んだため、予定使用額よりも少ない状態で研究ができた。
次年度では、当該年度に得られた研究結果をさらに飛躍させるための基礎研究（TFEB-CLEARネットワークの解析）を予定しており、これらの予算で執行する予定である。
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