2021 Fiscal Year Research-status Report
Clinical significance and mechanism of serum sulfatide abnormalities in chronic kidney disease
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18K08204
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
上條 祐司 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 准教授 (50377636)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青山 俊文 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (50231105) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / スルファチド / 心臓血管病 / バイオマーカー / 脂質代謝 / 不飽和脂肪酸 / オートファジー / ANCA関連腎炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は①腎臓病患者における血清スルファチド(sulf)異常の臨床的意義、および②CKDによる血清sulf低下機序を明らかにすることを目的とした。CKDに伴うsulf代謝異常の出現機序について、5/6腎摘マウスを用いて検討したところ、インドキシル硫酸の体内蓄積によりsulf分解酵素群の発現が増加し血清sulf値が低下することを確認した（Glycoconj J.2019,36:1-11）.また、高血圧の影響について、持続的AngⅡ投与マウスを用いて検討したところ、高血圧および酸化ストレスの上昇によりsulf合成酵素の発現が低下し血清sulf値が低下することが明らかとなった（Hypertens Res. 2019;42:598-609）.また、高脂血症の影響について検討したところ、高コレステロール食の持続的摂取によりsulf合成酵素群の発現が低下し血清sulf値が低下すること、そしてこの変化はPPARαの欠損状態で顕著になることが明らかとなった（Arch Toxicol. 2019;93:149-161）. さらに不飽和脂肪酸欠乏の影響を解析したところ、不飽和脂肪酸欠乏食持続摂取は脳内や腎内のsulf分解酵素の発現上昇をもたらしsulf異化を高めることが明らかとなった（FASEB J 2020;34:9594-9614).これらの基礎的研究により解明されたCKDに伴うsulf異常の出現機序は、今後治療法開発にあたり大変重要な知見になると思われる。
臨床的検討としては、ANCA関連腎炎患者において、血清sulf値は高度の炎症と相関し糸球体の破壊所見（半月体形成）が強い患者で著明に低下することが明らかとなり、今後、血清スルファチドを腎炎の病勢予測マーカーとして利用できる可能性が示された（J Clin Med. 2022;11:762.）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
基礎的研究や臨床的研究について、概ね研究結果を論文として公表することができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
基礎研究としては、不飽和脂肪酸欠乏に伴うスルファチド代謝の変調にオートファジーやライソゾーム機能亢進が関連する可能性を見出している。現在、それらの重要な転写調節因子であるTFEB-CLEARネットワークが関与する可能性を考え、その検証を行っている。
臨床的研究については、スルファチド値の測定後、臨床的アウトカム（心血管病、死亡など）との関連性について透析患者やCKD患者を対象とした長期的な経過観察のデータを基に統計的解析をしており、論文化を目指している。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルス感染症の影響により実験計画に遅れが生じ、次年度使用額が生じた。次年度使用額は当初の予定通り、消耗品費として使用する予定である。
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