2018 Fiscal Year Research-status Report
腹膜透析による補体系への影響と、腹膜傷害進展への機序の解明及びその制御
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18K08206
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
水野 正司 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20303638)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 康弘 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (20584676)
伊藤 恭彦 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60402632)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 人工透析学 / 腹膜透析 / 補体活性化 / 補体制御 / 腹膜傷害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 現在、長期腹膜透析（PD）が、生体の腹膜に与える影響、特に補体活性系とその制御系のバランスに与える影響の検討を継続して進めている。本年度はPD透析導後1～3年の間のPD患者の排液中の腹膜中皮初代培養細胞（HMPC）を用いて、膜補体制御因子（CRegs）の発現の変化について検討し、CRegsの中でCD46やCD59と異なり、CD55が時間経過とともに中皮細胞への発現が増強する傾向を確認した。さらに長期の5年以降のPD患者の排液、PD導入期の排液、腹膜炎発症による影響を明らかにするために、現在検体の収集と解析を進めている。また、腹膜がPDにより影響を受けると考えられる個々の要因についてMet-5A細胞を用いて検討を進めている。
2. 腹膜傷害への治療介入を期待して、現在、抗補体薬としてヒトに既に使用されているC1インヒビターを用いて真菌性腹膜炎の実験動物モデル（ラット）で検討を進めている。
また、ヒトで観察されるEPSへ至る変化を、動物モデルを用いて補体の関与について検討を進めている。このために海外共同研究者から補体関連蛋白の欠損マウスとノックアウトマウスの使用のための手続きをほぼ完了した。一方で、腎不全動物モデル（5/6腎摘ラットモデル）を作成し、これに腹膜傷害を誘導して尿毒症の効果の検討を新たに開始した。
3. PD排液を用いて、腹膜が実際に受けている影響を明らかにするために、これまでに行っていた補体活性化産物の一つsC5b-9の測定に加えて、補体活性化経路の基本経路であるAlterative pathwayに注目して、ELISA系を用いて腹膜透析液排液中のC3a、プロパジンの測定を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
概要1について、ほぼ計画通りに進んでいる。これまでラットから得た腹膜中皮初代細胞の検討でPD液によるCRegs発現の変化の可能性について報告しているが、ヒト由来の中皮細胞を用いたin vitroの実験で再現できていなかった。今回、mRNAの評価までであるが、確認することができた。PD排液から得られる検体については長期のフォローアップが必要なため、今後も継続して進めて行く。PDに関わる要因を細分化して行うMet-5A細胞を用いた実験についても、ほぼ予定どおり進んでいる。
概要2について、実験動物モデルの安定性の問題で、実験の再現性確認のために時間を要している。また、補体関連蛋白の欠損マウスとノックアウトマウスの使用のための国内および国外の手続きに時間を要したため、当初の予定より半年程度の遅れが発生している。
概要3について、検体収集は順調に行えている。ELISAによる補体成分の測定も順次進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
概要1については、これまでに明らかにした結果について報告してきたが、さらに1年～2年に渡る時間経過に伴う実験結果の解析のために、不足している母集団を増やすべく、研究を継続中である。
概要2について、補体関連蛋白の欠損マウスとノックアウトマウスの使用のための事務手続きが終了し、これから輸送を行うため、今後、凍結胚からもどす作業のための時間を本年は要する。その後は速やかに実験に移っていく予定である。
C1インヒビターによる治療実験の再現性はほぼとれたため、今後、結果をまとめて公表していく方向で進めていく。
概要3について、現在もPD排液検体の収集を続けているが、補体系の受ける影響について、これまでの検体を用いた測定と臨床経過との比較を行っていく。
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| Causes of Carryover |
購入した試薬が今年度中に納品されなかったため、来年度に購入する試薬に充てる予定である。
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[Journal Article] Effects of long-term treatment with low-GDP, pH-neutral solutions on peritoneal membranes in peritoneal dialysis patients.2019
Author(s)
Tawada H, Hamada C, Suzuki Y, Sakata F, Sun T, Kinashi H, Katsuno T, Takei Y, Maruyama S, Honda K, Mizuno M, Ito Y.
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Journal Title
Clin Exp Nephrol.
Volume: 23
Pages: 689-699
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Investigation on the benefits of mycophenolate mofetil and therapeutic drug monitoring in the treatment of Japanese patients with lupus nephritis.2018
Author(s)
Katsuno T, Ozaki T, Ozeki T, Hachiya A, Kim H, Kato N, Ishimoto T, Kato S, Kosugi T, Mizuno M, Ito Y, Marutama S.
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Journal Title
Clin Exp nephrol.
Volume: 22
Pages: 1341-1350
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Comprehensive analysis of complement proteins and genes in thrombotic microangiopathy by the Japanese Association for Complement Research (JACR).2018
Author(s)
Hidaka, Y., Inoue, N., Ohtani, K., Ohtsuka, Y., Sawai, T., Miyata, T., Ohsawa, I., Okada, H., Kinoshita, T., Sekine, H., Tsukamoto, H., Nakao, M., Mizuno, M., Murakami, Y., Horiuchi, T., Wakamiya, N
Organizer
The 27th International complement workshop
Int'l Joint Research
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[Presentation] Safety and effectiveness of eculizumab for adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome in Japan: interim analysis of post-marketing surveillance.2018
Author(s)
Okada H, Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoue N, Ito S, Kagami S, Kaname S, Matsumoto M, Mizuno M, Matsuda T, Shimono A, Maruyama S, Fujimura Y, Nangaku M.
Organizer
ASN kidney week 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Connective Tissue Growth Factor Is Correlated with Peritoneal Lymphangiogenesis.2018
Author(s)
Kinashi H, Yanagita M, Goldschmeding R, Ito Y, Toda N, Nguyen TQ, Suzuki Y, Katsuno T, Yokoi H, Aten J, Mizuno M, Maruyama S.
Organizer
ASN kidney week 2018
Int'l Joint Research
