キサンチンオキシドレダクターゼノックアウトマウスにおける腎不全死起因物質の探索

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08222
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 渡部 多真紀 帝京大学, 薬学部, 講師 (40453691)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細山田 真 帝京大学, 薬学部, 教授 (00291659)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 腎不全 / 腎毒性 / プリン代謝関連物質

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、腎不全死するHPRT低活性Xor-KOマウスと生存するHPRT高活性Xor-KOマウスの尿中、血中および臓器中プリン体含量の差を調べることにより、HPRT低活性Xor-KOマウスにおいて蓄積する腎毒性物質および欠乏する腎保護物質を同定し、他の腎不全モデルマウスにおいて腎障害のバイオマーカーとして機能するかどうか検討することを目的としている。
前年度の研究実績としてNAD+生成低下に伴いIMPデヒドロゲナーゼ活性が低下し、ヒポキサンチンが増加してNAD+生成をさらに阻害するという悪循環がXor-KOマウスにおいて生じている可能性が考えられたことから、令和1年度の研究実績として、NAD+生成を増加するニコチンアミドモノヌクレオチドおよびトリプトファンの添加飼料を用いて寿命延長効果を検討した。その結果、一時的な体重増加を示し改善効果はあるものの、最終的には腎不全死を免れることはなかった。
上記検討の過程でヒポキサンチンが体内のプリン分解で生じるのみならず、体外からの流入が影響している可能性が考えられたため、ヒポキサンチントランスポーター遺伝子Aをノックアウトすることにより、体内への流入抑制を試みることにした。A遺伝子ノックアウトマウス単独では尿中オキシプリン排泄の減弱は認められなかった。次年度はA遺伝子-Xorダブルノックアウトマウスを作出し、尿中オキシプリン排泄が認められるか検討する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでNAD+生成低下に伴いIMPデヒドロゲナーゼ活性が低下し、ヒポキサンチンが増加してNAD+生成をさらに阻害するという悪循環がXor-KOマウスにおいて生じている可能性が考えられたことから、令和1年度の研究実績として、NAD+生成を増加するニコチンアミドモノヌクレオチドおよびトリプトファンの添加飼料を用いて寿命延長効果を検討した。その結果、一時的な体重増加を示し改善効果はあるものの、最終的には腎不全死を免れることはなかった。

Strategy for Future Research Activity

今後は、ヒポキサンチントランスポーターA遺伝子-Xorダブルノックアウトマウスを作出し、尿中オキシプリン排泄が認められるか検討する予定である。

Causes of Carryover

次年度の試薬等の物品費として用いる予定である。