2018 Fiscal Year Research-status Report

ループス腎炎の発症病態における抗リボソームP抗体の関与

Research Project

Project/Area Number	18K08235
Research Institution	Niigata University
Principal Investigator	佐藤弘恵新潟大学, 保健管理・環境安全本部, 講師 (80705963)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	金子佳賢新潟大学, 医歯学系, 講師 (80444157)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	ループス腎炎
Outline of Annual Research Achievements	SLEモデルマウスで自己抗体を自然産生するが抗P抗体は産生しないNZBxW/F1メスマウスと、正常コントロールとしてNZWメスマウス，C57BL/6メスマウス、BALB/cメスマウスにそれぞれ抗P抗体1mgを2週おきに計7回静注投与したモデルを作成し用いた。抗Pモノクローナル抗体(9D5)投与したマウスでは、いずれの系統のマウスにおいても、血清尿素窒素およびシスタチンC濃度の上昇を認め、腎機能障害が誘導された。一方で、蛋白尿やアルブミン尿は、NZBxW/F1メスマウスのみで認められ、特に32週頃に悪化した。9D5を投与したNZBxW/F1メスマウスの腎から単離した糸球体では、IL-1β、CCL-2およびCCL-3の発現が増加していた。病理組織学的には、いずれの系統のマウスにおいても、9D5投与で、PAS染色陽性物質による血管内腔の閉塞が顕著であった。αSMA陽性の活性型メサンギウム細胞が増加し、9D5はメサンギウム細胞と血管内皮細胞に沈着していた。またF4/80陽性の単球およびマクロファージも増加していた。以上から抗Pモノクローナル抗体によりいずれの系統のマウスでも腎機能障害が出現し、その機序として、メサンギウム細胞と内皮細胞に9D5抗体が沈着することにより、メサンギウム細胞や単球、マクロファージが増加し、血管内腔の閉塞をきたすことが考えられた。一方で、蛋白尿についてはループスモデルマウスでのみ認められ、遺伝的背景の違いや、抗DNA抗体による複合的影響の可能性などが考えられる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 計画に準じて研究を進められている。
Strategy for Future Research Activity	当初の計画通り、活性型Fcγ受容体を欠損したFc受容体γ鎖ノックアウトマウスおよび抑制型Fcγ受容体を欠損したFcγRIIBノックアウトマウスや、TNF-αやIL-6欠損マウスに抗P抗体を投与し、腎機能障害およびメサンギウム細胞の活性化の有無についての検討を進めている。またTNF抑制薬などの治療薬による治療効果についても検討を進めている。
Causes of Carryover	抗Pモノクローナル抗体産生クローンからの抗体作成、各種のノックアウトマウス購入を予定している。