2018 Fiscal Year Research-status Report
IgG4関連腎臓病への自然免疫の関わりの解明と新規治療ターゲットの探索
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18K08236
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
伊藤 清亮 金沢大学, 附属病院, 医員 (10467110)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983)
山田 和徳 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (90397224)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | IgG4関連疾患 / IgG4関連腎臓病 / 自然免疫 / 補体 / TLR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IgG4関連疾患(IgG4-RD)は、Th2優位の免疫反応を有する原因不明の全身性炎症疾患である。申請者らは、IgG4-RDの内部環境をTh1優位の免疫反応に変化させるTLR9を刺激することにより、炎症が軽快するのではと考え予備実験を開始したが、むしろそれぞれの臓器の炎症は増悪し、Th2優位の免疫反応とTh1の免疫反応との相乗効果が重要である可能性が示唆された。本研究では、TLRや補体を含めた自然免疫に注目しIgG4-RDの病態解明を行うことを目的とする。
本年度、T細胞活性化リンカー（LAT）の136番目のチロシンを変異したLAT Y136F変異マウスが、Th2優位の免疫反応を有する新規のIgG4関連疾患のモデル動物であることを報告した(PLoS One, 2018)。また、B細胞の生存シグナルに関与するAPRILがIgG4-RKDの病態に関わることを報告した(Nephrol Dial Transplant, 2018)。
次に補体のIgG4-RDの病態への関わりを解明するために、前述のIgG4-RDモデルマウスのLAT Y136F変異マウスを用いて解析を行った。
血清補体価の解析 LAT変異マウスと、WTの血清において血清補体(C3)に差があるか解析を行った。少数例の解析であるが、LATマウスのほうが補体が高い傾向にあった。その原因としては、LATマウスにおいてIL-6が高発現していることが報告されており(O'Brien et al., J Immunol, 2015)、炎症性サイトカインの影響を受けている可能性が考えられた。
腎臓組織の解析 LAT変異マウスと、WTの腎臓組織において、補体(C3)の沈着につきIFにて解析した。その結果LATマウス腎においてC3の沈着を認めた。しかしながら、WTマウスにおいてもC3沈着がみられ、条件設定の必要があると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
①血清補体価の解析
LAT変異マウスと、WTマウスの血清において血清補体(C3)に差があるか解析を行った。少数例の解析であるが、LAT変異マウスのほうが補体が高い傾向にあった。その原因としては、LAT Y136F変異マウスにおいてIL-6が高発現していることが報告されており(O'Brien et al., J Immunol, 2015)、炎症性サイトカインの影響を受けている可能性が考えられた。
②腎臓組織の解析
LAT変異マウスと、WTマウスの腎臓組織において、補体(C3)の沈着につきIFにて解析した。その結果LAT変異マウス腎においてC3の沈着を認めた。しかしながら、WTマウスにおいてもC3沈着がみられ、IFの条件設定をしていく必要があると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
モデルマウス腎組織における補体沈着につき免疫染色を行っているが、コントロールと差を認めなかったため、今後条件設定を行っていく予定である。
また今後以下の解析を予定している。
①モデルマウスの補体発現解析
モデルマウスの腎臓の補体、補体受容体の発現を、定量的PCR法、ウェスタンブロット法、免疫染色を用いて、唾液腺、腎臓、膵臓、肺、リンパ節における発現と比較検討する。
②患者症例の補体発現解析と、補体活性能評価
臓器毎の各種補体発現を、定量的PCR、ウェスタンブロット法、免疫染色を用いて、唾液腺、腎臓、膵臓、肺、リンパ節における発現と比較検討する。また末梢血免疫グロブリンの補体活性能を、IgG4-RKD患者と、コントロール患者で比較する。
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| Causes of Carryover |
次年度、各種補体発現を、定量的PCR、ウェスタンブロット法、免疫染色を用いて解析予定である。PCR酵素購入費、抗体購入費など多数の支出が見込まれ、次年度に持ち越した。
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[Presentation] Serum IgG4 levels at diagnosis can predict the outcomes of untreated patients with IgG4-related disease: a Japanese single-center retrospective study.2018
Author(s)
Mizushima I,Suzuki N,Yoshida M,Takeji A,Matsunaga T,Zoshima T,Hara S,Ito K,Fujii H,Yamada K, Kawano M.
Organizer
Annual European Congress of Rheumatology Jun. 13-16, 2018 (Amsterdam,Netherlands)
Int'l Joint Research
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