2019 Fiscal Year Research-status Report
ケトン体代謝に着目した糖尿病性腎症の病態解明ならびに新規治療戦略の探索
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18K08241
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
久米 真司 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (00452235)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎臓病 / ケトン体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新たな糖尿病性腎臓病治療標的としてケトン体に注目し，糖尿病に伴う動脈硬化に起因した腎機能低下に対して，ケトン体が腎保護効果を有するという仮説を立て検証を行うこととした。まず，野生型マウスおよび高脂肪食を加えた動脈硬化モデルであるApoE欠損マウス（HFD-ApoE-KOマウス）の近位尿細管細胞を単離し，エネルギー代謝を検証した。野生型マウスでは脂肪酸酸化が亢進していたが，HFD-ApoEマウスでは脂肪酸酸化が低下し，ケトン体代謝が亢進していることが確認された。糖尿病における動脈硬化病変では，近位尿細管のATP産生源が脂肪酸からケトン体へシフトすることが確認された。次に，HFD-ApoE-KOマウスに対し，ケトン体前駆物質1,3-BDおよびSGLT2阻害薬投与での腎保護効果を検証したところ，1,3-BD・SGLT2阻害薬は，血中ケトン体濃度上昇を伴い，腎機能低下，腎組織学的増悪，腎ATP含量低下を改善させた。ケトン体合成律速酵素Hmgcs2とApoEのダブルノックアウトマウスでは，SGLT2阻害薬による腎保護効果は認められなかった。またHFD-ApoE-KOマウス腎で，糖尿病状態での低酸素に伴う尿細管障害に関与する蛋白質キナーゼ複合体mTORC1の活性亢進が認められたが，1,3-BD投与により有意に抑制された。次に，mTORC1活性に対する抑制蛋白であるTSC1遺伝子の近位尿細管特異的欠損マウスを作製し，近位尿細管細胞でmTORC1が恒常的に活性化する遺伝子改変マウスを作製したところ，同マウスにおいて有意な腎肥大と腎障害を認めたが，1,3-BD治療によりこれら腎病変の改善が認められた。本研究により，ケトン体による腎へのエネルギー供給およびmTOC1抑制が，糖尿病に伴う動脈硬化に起因した腎機能低下に対する治療戦略となる可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験計画通りにほぼ進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
①ケトン体による腎保護効果の分子機構を明らかとする。細胞実験において、ケトン体(β-OHB)添加が、低酸素、高血糖、高脂肪酸といった腎症病態に関連する刺激による細胞障害を有意に抑制することを確認できている。この実験系を用い、ケトン体による細胞障害抑制機構の解明をおこなう。また、これまでの腎検体を用い、メタボローム解析を行い、ケトン体代謝と腎内代謝との関連を明らかとし、より安全な腎症治療探索研究の発展を目指す。
②血中ケトン体の増加、減少がマウスの寿命（健康寿命）に及ぼす影響を検証する。A)野生型とHMGCS2-mutantマウス、B)1,3ブタンジオール投与・非投与が、マウスの寿命、加齢に伴う腎障害、筋力低下などに及ぼす影響を検討することで、持続的なケトン体上昇の長期安全性、有効性を確認する
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Research Products
(8 results)
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[Presentation] SGLT2阻害薬の腎保護効果におけるケトン体の役割の解明 高脂肪食負荷ApoE欠損マウスを用いた検討2019
Author(s)
富田 一聖, 久米 真司, 菅原 翔, 山原 康佑, 山原 真子, 武田 尚子, 大澤 紀之, 金崎 雅美, Pieper Michael, 金子 達朗, 柳田 素子, 荒木 信一, 前川 聡
Organizer
第34回日本糖尿病合併症学会
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[Presentation] Role of ketone body metabolism in SGLT2 inhibitor-mediated renoprotection in high fat diet-fed ApoE-knockout mice2019
Author(s)
Issei Tomita, Shinji Kume, Kosuke Yamahara, Mako Yasuda-Yamahara, Naoko Takeda, Norihisa Osawa, Masami Chin-Kanasaki, Tatsuroh Kaneko, Michael Pieper, Shin-ichi Araki, Hiroshi Maegawa
Organizer
56th ERA-EDTA Congress
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[Presentation] Potential role for ketone body metabolism in an SGLT2 inhibitor-mediated anti-albuminuric effect in type 2 diabetic db/db mice2019
Author(s)
Shinji Kume, Issei Tomita, Kosuke Yamahara, Mako Yasuda-Yamahara, Naoko Takeda, Norihisa Osawa, Masami Chin-Kanasaki, Tatsuroh Kaneko, Michael Pieper, Shin-ichi Araki, Hiroshi Maegawa
Organizer
56th ERA-EDTA Congress
