2019 Fiscal Year Research-status Report
IgA腎症における糖鎖異常IgA産生形質細胞の分化とホーミングメカニズムの解明
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18K08252
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10468572)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | IgA腎症 / 粘膜免疫 / APRIL / TLR / 免疫複合体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IgA腎症の病態に粘膜免疫応答異常の関与が考えられているが、本邦では扁桃摘出の有効性から、扁桃を主体とする上気道粘膜粘膜（NALT）免疫応答異常が考えられている。一方で、欧州では腸管選択的ステロイドの有効性から、腸管粘膜（GALT）の関連も注目される。腎炎惹起性IgA抗体を産生する形質細胞の局在を解析するために、IgA腎症自然発症gddYマウスと、非発症ddYマウスより、NALT、GALT、末梢血、脾臓、骨髄よりB細胞分画を抽出し、培養した後に培養上清中の糖鎖異常IgAおよびIgA-IgG免疫複合体の産生量を解析した。IgA腎症自然発症gddYマウスのNALTと末梢血の培養上清で糖鎖異常IgAおよびIgA-IgG免疫複合体の産生量が増加していた。しかし、短寿命型IgA産生形質芽球（CD19+CD138+）や長寿命型IgA産生形質細胞（CD19-CD138+）については、いずれもかなり細胞数が少なく、両群間で明らかな差は認められなかった。さらに、各粘膜と骨髄において、ホーミングレセプターα4β1、α4β7の陽性比率を解析した。IgA腎症自然発症gddYマウスでは、非発症ddYマウスと比較し、NALTと骨髄細胞において、α4β1陽性細胞比率が高値であった。前年度にgerm-free化した自然発症gddYマウスにNALTあるいはGALTの粘膜別に感作をかけることで、NALTが糖鎖異常IgAの責任粘膜組織であることを示したが、それを裏付ける研究成果であった。
また、IgA腎症自然発症gddYマウスに抗BAFF抗体と抗APRIL抗体を投与したところ、抗APRIL抗体投与群でのみ、糖鎖異常IgAの産生低下による腎炎の改善効果がみられた。しかし、予想に反し、抗APRIL抗体投与にて骨髄でのIgA産生形質細胞数は変化がなく、末梢血にてIgA産生形質細胞数の減少がみられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで、IgA腎症自然発症gddYマウスと、非発症ddYマウスより、NALT、GALT、末梢血、脾臓、骨髄よりB細胞分画を抽出し、培養した後に培養上清中の糖鎖異常IgAおよびIgA-IgG免疫複合体の産生量を解析した。また、ddYマウスを無菌化し、NALTへのTLR9の刺激にてIgA腎症を再構成することができたことから、腎炎惹起性IgA抗体産生に関与する粘膜組織がNALTであることを同定することができた。また、ホーミングレセプターの解析からも、扁桃で感作された細胞が骨髄へホーミングしていることが示唆された。さらに、抗APRIL抗体で末梢血におけるIgA産生形質細胞を抑制し、腎炎惹起性IgAの産生を低下させることが判明した。しかし、今年度は、IgA腎症自然発症gddYマウスと、非発症ddYマウスにおける短寿命型IgA産生形質芽球（CD19+CD138+）と長寿命型IgA産生形質細胞（CD19-CD138+）の差異については信憑性のある解析結果が得られず、今後の課題とする。
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| Strategy for Future Research Activity |
短寿命型IgA産生形質芽球（CD19+CD138+）と長寿命型IgA産生形質細胞（CD19-CD138+）の腎炎惹起性IgAの産生における役割について、これまで用いてきた抗体をかえて、さらに検証をすすめる。また、抗APRIL抗体と抗BAFF抗体投与でのホーミングレセプターα4β1の陽性比率の変化も検証する。また、これまでの検証からNALTが責任細胞と示唆されたため、今後はヒト扁桃細胞での解析を行う。ヒトIgA腎症患者の末梢血と治療により摘出した扁桃組織と末梢血を用い、扁摘前後での末梢血のIgA産生形質細胞の比率および、α4β1の陽性比率の変化を解析する。
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| Causes of Carryover |
抗APRIL抗体と抗BAFF抗体投与でのホーミングレセプターα4β1の陽性比率の検証については、今年度中には間に合わず、来年度に予算計上した。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] A Proliferation Inducing Ligand (APRIL) targeted antibody is a safe and effective treatment of murine IgA nephropathy2019
Author(s)
Myette JR, Kano T, Suzuki H, Sloan SE, Szretter KJ, Ramakrishnan B, Adari H, Deotale KD, Engler F, Shriver Z, Wollacott AM, Suzuki Y, Pereira BJG
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Journal Title
Kidney Int
Volume: 19
Pages: 30174-30177
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Critical role for mucosal-associated invariant T cells as regulators and therapeutic targets in systemic lupus erythematosus2019
Author(s)
Murayama G, Chiba A, Suzuki H, Nomura A, Mizuno T, Kuga T, Nakamura S, Amano H, Hirose S, Yamaji K, Suzuki Y, Tamura N, Miyake S
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Journal Title
Frontiers in Immunology
Volume: 29
Pages: 2681
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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