重症薬疹における薬物とHLA の結合様式の解析および重症薬疹治療薬の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08277
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 渡辺 秀晃 昭和大学, 医学部, 教授 (80327931)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 重症型薬疹 / HLA / 薬剤抗原提示 / ドッキングモデル / 薬疹発症予測 / 薬疹治療薬開発

Outline of Annual Research Achievements

本研究において、ある共通の化学構造式を持った薬剤が特定のHLAと結合しやすくなっていることを確認し、さらに検討を進めている。まず、ジアフェニルスルフォンがHLA-B*31:01を持つヒトに薬疹を呈しやすいことに注目しHLA-B*31:01の構造と薬疹を起こさないが構造の相同性が99%以上である（全338アミノ酸残基中3残基の違いしかない）HLA-B*31:02についてコンピュータ画像解析で検討した。するとHLA-B*31:01中の95番目のアミノ酸残基が側鎖の小さいイソロイシンであるためサブポケットを形成していること、HLA-B*31:02では側鎖の大きいトリプトファンでありサブポケットを作らない事が分かった。また、ジアフェニルスルフォンはHLA-B*31:02と比べHLA-B*31:01とは強く結合することが結合エネルギー計算で確認された。更に、これまでHLA-B*31:01を有するヒトとの薬疹が報告されているフェニトイン、フェノバルビタールでも検討を行った。その結果、これらの薬剤はベンゼン環を持ちその近傍にカルボニル基を持っていることが共通の構造で、これらの構造がHLA-B*13:01のサブポケットと結合しやすいことが分かった。現在それらの薬剤とHLAとの結合力を検討している。またそのサブポケットに嵌まり込む薬剤を創ることを念頭に、詳細なポケットの構造を調べている。既に本研究の一部をJ Immunol Res. 2018で報告した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

薬疹を生じやすい数種の薬剤の化学構造とHLAの立体構造をコンピュータ画像解析により検討を行い、ある種の薬剤の共通した特有な構造がHLAのサブポケットと結合し薬疹を生じている、という結果を得た。既に結果の一部を英文誌で報告しており、予定通りの研究の進歩状況と言えるため。

Strategy for Future Research Activity

ある種の薬剤の共通した特有な構造とHLAのサブポケットの詳細な立体構造および結合力の検討を行い、さらに、HLAのサブポケットに嵌まり込む分子（薬剤）を開発することで、薬疹治療薬の開発の基盤を作る予定である。

Causes of Carryover

試薬費購入で一部今年度は購入しなくて済むものがあったため、次年度に使用することとした。

Research Products

• [Journal Article] Drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms due to lamotrigine differs from that due to other drugs. (2019)
  • Author(s): Tashiro Y, Azukizawa H, Asada H, Niihara H, Morita E, Yamauchi T, Mizukawa Y, Kusakabe Y, Numazawa S, Izumi M, Sueki H, Watanabe H.
  • Journal Title: J Dermatol Volume: 46 Pages: 226-233
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14776.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research