炎症性皮膚疾患におけるヒアルロン酸バイオロジーの解析と創薬基盤強化の新機軸の探求

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08287
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 水芦 政人 東北大学, 大学病院, 助教 (20400369)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浅野 雅之 東北大学, 大学病院, 助教 (40755302) ; 相場 節也 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80159269) ; 木村 裕 東北大学, 大学病院, 助教 (90375056)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ヒアルロン酸

Outline of Annual Research Achievements

ヒアルロン酸は、生体に必須の細胞外マトリックスのひとつである。生体内の50%のHAが皮膚に存在し、また真皮に存在しているヒアルロン酸は約１日で入れ代わるほど代謝速度が速いことが分かっているが、その機能的役割を果については明らかになっていない。我々は、3つのヒアルロン酸合成酵素 (hyaluronan synthase: HAS)のうちHAS3が急性湿疹患者の表皮で強く発現し、in vitroでIFN-γによる刺激を受けた表皮細胞ではHAS3遺伝子が強く発現することを見出し、それを過去に報告している。急性湿疹を起こしている病変部位を皮膚生検し皮膚病理組織をみると表皮に海綿状態が形成していることから、HASの発現によってヒアルロン酸合成が促進され、周囲より水を表皮内に呼び込むことにより外来抗原を希釈するという自己防御反応をきたしていると推測される。そこでHAS3遺伝子欠損マウスで接触皮膚炎モデルを応用すると海綿状態を形成しないのではないかという予測のもと、HAS3遺伝子欠損マウスに対して接触皮膚炎を発症され炎症皮膚の病理組織像を検討してみると予想に反して海綿状態を形成することが判明した。この結果からHAS3の遺伝子欠損が起こったとしてもHAS1あるいはHAS2の働きが関与している可能性が考えられる。HAS1とHAS2の接触皮膚炎に対する役割および機能を検討すべく、現在はそれぞれの遺伝子欠損マウスを準備している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

炎症性皮膚疾患におけるヒアルロン酸合成酵素の役割として、HAS3遺伝子欠損マウスを使用することでHAS3に着目し実験を進めてきた。接触皮膚炎をHAS3遺伝子欠損マウスに応用したところ、予想に反して海綿状態がみられたとことから、HAS3を欠損させた際にはHAS1あるいはHAS2がその役割を代わりに担うことが可能となることが推察される。そのため、HAS1およびHAS2を欠損したマウスを準備し実験を進めることとした。

Strategy for Future Research Activity

現在、HAS3が欠損した際のHAS1やHAS2の役割をみるために、HAS1/3遺伝子欠損マウスおよびHAS3遺伝子欠損マウスと表皮特異的HAS2遺伝子欠損マウスを交配されたマウスの2種類のマウスを作成中である。これらのマウスを作成したうえで、接触皮膚炎モデルを応用しHAS3の他に接触皮膚炎に関わるヒアルロン酸合成酵素の役割について調べていく。

Causes of Carryover

今年度のうちに、計画していた実験内容がすべて実施できなかったため。