2019 Fiscal Year Research-status Report

炎症性皮膚疾患におけるヒアルロン酸バイオロジーの解析と創薬基盤強化の新機軸の探求

Research Project

Project/Area Number	18K08287
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	水芦政人東北大学, 大学病院, 助教 (20400369)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	浅野雅之東北大学, 大学病院, 助教 (40755302) 相場節也東北大学, 医学系研究科, 教授 (80159269) 木村裕東北大学, 大学病院, 助教 (90375056)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	ヒアルロン酸
Outline of Annual Research Achievements	ヒアルロン酸は生体に必須の細胞外マトリックスのひとつである。生体内の50%のHAが皮膚に存在し、また真皮に存在しているヒアルロン酸は約１日で入れ代わるほど代謝速度が速いことが分かっているが、その機能的役割を果については明らかになっていない。我々は、3つのヒアルロン酸合成酵素 (hyaluronansynthase: HAS)のうちHAS3が急性湿疹患者の表皮で強く発現し、in vitroでIFN-γによる刺激を受けた表皮細胞ではHAS3遺伝子が強く発現することを見出し、それを過去に報告している。急性湿疹を起こしている病変部位を皮膚生検し皮膚病理組織をみると表皮に海綿状態が形成していることから、HASの発現によってヒアルロン酸合成が促進され、周囲より水を表皮内に呼び込むことにより外来抗原を希釈するという自己防御反応をきたしていると推測される。そこでHAS3遺伝子欠損マウスで接触皮膚炎モデルを応用すると海綿状態を形成しないという仮設をたて、HAS3遺伝子欠損マウスに対して接触皮膚炎を発症され炎症皮膚の病理組織像を検討してみると予想に反して海綿状態を形成することが判明した。この結果からHAS3の遺伝子欠損が起こったとしてもHAS1あるいはHAS2の働きが関与している可能性が考えられる。現在の遺伝子欠損マウスの作成状況としては、HAS1/3遺伝子欠損マウス、表皮特異的HAS2遺伝子欠損マウスの作成が完了した段階である。HAS1/3遺伝子欠損マウスに対して接触皮膚炎モデルを用いたところコントロールマウスと比較して優位に炎症反応が低下し、表皮に存在するランゲルハンス細胞の活性化が著名に低下していることが明らかになった。来年度はさらに解析をすすめるとともに。表皮特異的HAS2遺伝子欠損マウスおよび現在作成中のHAS3遺伝子欠損/表皮特異的HAS2遺伝子欠損マウスでも解析を行う予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 炎症性皮膚疾患におけるヒアルロン酸合成酵素の役割として、HAS3遺伝子欠損マウスを使用することでHAS3に着目し実験を進めてきた。HAS1/3遺伝子欠損マウス、表皮特異的HAS2遺伝子欠損マウスの作成が完了したことから、実験を大いにすすめることが可能である。来年度を利用してHAS3遺伝子欠損/表皮特異的HAS2遺伝子欠損マウスの作成をすすめるとともに、これらのマウスでの解析をすすめる。
Strategy for Future Research Activity	HAS3遺伝子欠損/表皮特異的HAS2遺伝子欠損マウスの作成をすすめる。作成したHAS1/3遺伝子欠損マウス、表皮特異的HAS2遺伝子欠損マウスに対して接触皮膚炎モデルを応用しHAS1,2,3それぞれのヒアルロン酸合成酵素が接触皮膚炎にどのように関わっているかを解析していく。