2019 Fiscal Year Research-status Report
β-カテニン経路を標的にする悪性黒色腫患者の抗腫瘍免疫応答改善法と評価法の開発
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18K08309
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
谷口 智憲 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (40424163)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (50161287)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 悪性黒色腫 / がん免疫療法 / β-カテニン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗PD-1抗体は、悪性黒色腫で明らかな臨床効果を示したが、単独使用では効果不十分で、
不応例に対する併用療法の開発と、奏効例を選別するバイオマーカーの探索が必要である。
研究代表者は以前、悪性黒色腫で活性化しているβ-catenin経路が、免疫抑制分子などを異所性に産生させ、免疫抑制を誘導している可能性を示した。本研究では、本経路活性化の免疫的意義を日本人の悪性黒色腫患者で再評価し、悪性黒色腫細胞、さらには担癌生体の免疫細胞において、本経路活性化が免疫抑制を誘導する機序を解明する。さらに、β-catenin経路を阻害できる薬剤を用いて、免疫抑制を解除し、既存の免疫療法の臨床効果を改善する併用療法を開発する。また、研究代表者が以前同定した、β-catenin経路活性化によって悪性黒色腫細胞で特異的に発現する分子Xを用いた、バイオマーカーの開発を行う。
本年度は、昨年度に同定したβ-cateninを間接的に阻害する可能性がある、脂質代謝阻害薬Yの評価を行った。Yをヒト悪性黒色腫細胞株に作用させると、β-cateninが抑制された。またその下流で発現が制御されているCCL4の発現が上昇した。CCL4は、樹状細胞のリクルートに関与していることが報告されており、Yによって、樹状細胞の腫瘍組織への遊走が増強できる可能性が示唆された。また、担癌マウスにおいて、Yを投与すると、抗腫瘍効果が観察され、さらに、腫瘍抗原特異的なCD8陽性T細胞の誘導も増強された。分子Xに関しては、取得したポリクローナル抗体を用いて、ELISA系の構築が完了した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでのところ、β-cateninを直接または間接的に阻害することができ、かつ比較的安全性が検証されている薬剤を用いて、悪性黒色腫の持つ免疫抑制的な性質を改善でき、抗腫瘍免疫応答を増強させていることが分かった。これらの結果は、当初の仮説どおりであり、おおむね、計画通りに研究は進んでいると考えられる。また、分子Xに関する評価に関しても、ポリクローナル抗体が取得でき、ELISA系の構築が完了した。こちらも計画どおり進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
β-cateninの間接的阻害剤として用いた脂質代謝阻害薬Yが、抗腫瘍免疫応答を増強できることが、マウスモデルを用いて示されたので、このメカニズムの解明を進める。また、このYが関与する脂質代謝物を用いたバイオマーカーの開発を行う。
分子Xに関する評価に関しては、ELISA系が構築できたので、これを用いて血清中のXを測定できるか、治療効果に相関するかなどを検討する。
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Research Products
(5 results)
