2020 Fiscal Year Annual Research Report
Clarifying the significance of Notch signal activation in B-cell lymphomas
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18K08324
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
錦織 桃子 京都大学, 医学研究科, 講師 (60378635)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 悪性リンパ腫 / 免疫微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Notch1の細胞内ドメイン(Notch-IC)を胚中心B細胞以降で恒常的に発現する遺伝子改変マウスを作出し解析を行った。Notch1が活性化したB細胞ではIL33が高発現することにより抗腫瘍免疫の作用しにくい免疫微小環境を形成することが示された。（Blood Advances 2018;2(18):2282-2295）。NotchシグナルがDLBCLの良い治療標的となることを期待し以後の研究を構想したが、その後Notchシグナルそのものを阻害する治療は容易でないと判断した。
そのため、B細胞リンパ腫において新たに治療標的となりうる免疫逃避機構について検討を行った。リンパ腫細胞におけるCD58分子はT細胞やNK細胞との接着に関わるが、免疫逃避機構としてしばしば発現欠失する。そこで、CD58遺伝子異常を伴わずCD58発現が低下している細胞株を選択し、エピゲノム修飾薬のスクリーニングを行ったところ、2種類のEZH2阻害薬がCD58蛋白の発現を特異的に回復することを見出した。クロマチン沈降シークエンスにより、EZH2阻害薬はCD58プロモータにおけるH3K27トリメチル化を減少させ、本遺伝子の発現を高めることが判明した。EZH2阻害薬はリンパ腫細胞のCD58発現を高めることにより、共培養したT細胞やNK細胞のリンパ腫細胞に対するIFN-γ産生能を著明に上昇させた。このことから、EZH2阻害薬はエピゲノム修飾によりCD58が発現低下しているリンパ腫において、CD58発現を回復させることにより、リンパ腫に対する抗腫瘍免疫を高める作用を持つことが示唆された（Mol Immunol 2020;119:35-45）。
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