2020 Fiscal Year Annual Research Report
Characteriziation of regulatory molecules of platelet integrin function and their clinical application
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18K08326
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
冨山 佳昭 大阪大学, 医学部附属病院, 特任教授(常勤) (80252667)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏木 浩和 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10432535)
加藤 恒 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20705214)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | インテグリン / GPIIb-IIIa / Kundlin3 / CalDAG-GEFI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、血小板機能の中核をなすインテグリンαIIbβ3(GPIIb-IIIa)の制御分子の同定、解析を目的としている。申請者らは、本研究においてすでにインテグリンαIIbβ3活性化の制御分子であるCalcium and diacylglycerol (DAG)-regulated guanine nucleotide exchange factor I (CalDAG-GEFI)の欠損例（世界４例目）の同定およびその機能解析に成功している（Blood 2016）。インテグリンαIIbβ3活性化はinside-outシグナルで制御され、ADPやトロンビンなど血小板アゴニスト刺激に始まり、CalDAG-GEFIによるRap1活性化、続いて起こるtalin、kindlin-3とβ3細胞内領域との結合が必須であると考えられている。今年度は、申請者らが本邦で初めて見出したkindlin-3欠損症に関して、詳細な検討を行った。
症例は生後8か月の女児（両親はいとこ婚）で、新生児より広汎な皮下出血を呈していた。αIIbβ3の発現は正常であったが、その活性化は、ADP、PAR1など検討したすべてのアゴニストに対して高度に障害されていた。CalDAG-GEFIの発現は正常である一方、kindlin-3の発現が検出されなかった。kindlin-3の遺伝子解析より、277番のトリプトファン(TGG)が1塩基置換によりストップコドンに変異(TAG)して、完全欠損することが判明した。流動下における血小板血栓形成は、高度に障害されており、αIIbβ3が欠損している血小板無力症と比べても、より障害が強かった。好中球におけるLFA-1（αLβ2）活性化を検討すると、β2の活性化も障害されていることが明らかとなった。この成績よりkindlin-3がインテグリン活性化に必須の分子であることが示された
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[Journal Article] Knock-in mice bearing constitutively active αIIb(R990W) mutation develop macrothrombocytopenia with severe platelet dysfunction.2020
Author(s)
Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi H, Kunishima S, Nishiura N, Banno F, Kokame K, Kato H, Kanakura Y, Miyata T, Tomiyama Y.
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Journal Title
J Thromb Haemost.
Volume: 18
Pages: 497-509
DOI
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[Journal Article] . Efficacy and safety of romiplostim in refractory aplastic anaemia: a Phase II/III, multicentre, open-label study.2020
Author(s)
Jang JH, Tomiyama Y, Miyazaki K, Nagafuji K, Usuki K, Uoshima N, Fujisaki T, Kosugi H, Matsumura I, Sasaki K, Kizaki M, Sawa M, Hidaka M, Kobayashi N, Ichikawa S, Yonemura Y, Enokitani K, Matsuda A, Ozawa K, Mitani K, Lee JW, Nakao S.
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Journal Title
Br J Haematol.
Volume: 192
Pages: 190-199
DOI
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[Journal Article] Risk factors for skin, mucosal, and organ bleeding in adults with primary ITP: a nationwide study in Japan.2020
Author(s)
Hato T, Shimada N, Kurata Y, Kuwana M, Fujimura K, Kashiwagi H, Takafuta T, Murata M, Tomiyama Y.
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 4
Pages: 1648-1655
DOI
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