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2018 Fiscal Year Research-status Report

血小板インテグリン活性化ダイナミクスを制御する分子機構の網羅的解析

Research Project

Project/Area Number 18K08327
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

加藤 恒  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20705214)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 柏木 浩和  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10432535)
冨山 佳昭  大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80252667)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords血小板 / インテグリン / 血栓
Outline of Annual Research Achievements

本研究では心筋梗塞、脳卒中などの動脈血栓症に関与する血小板機能、特にフィブリノゲン受容体インテグリンαIIbβ3の活性化機構を明らかとすることを目的としている。αIIbβ3は血小板同士が凝集し血栓を形成するために必須の受容体であるが、実験手法の限られる血小板では細胞内シグナル詳細の検討が困難であり、αIIbβ3がどういった機構で活性化し、フィブリノゲンへの親和性を高めるのか分かっていない。これまで我々が報告してきた血小板機能異常症の症例より「速やかで持続的」なαIIbβ3活性化が重要であるという点に着目し、αIIbβ3活性化機構を解明するために、アゴニスト刺激後に血小板内で生じるタンパクリン酸化状態の変化についての解析を行った。阻害剤で処理を行った健常人血小板、または症例から得られた血小板について、アゴニスト刺激後に質量分析を用いて血小板内タンパクのリン酸化状態のショットガン解析を施行した。これにより得られた数千のペプチド断片についての情報を現在解析中である。
また、同時に血球系細胞株を用いた検討を行い、αIIbβ3を発現したCMK細胞、HEL細胞などでアゴニスト刺激によりαIIbβ3の活性化が得られる実験系を確立した。細胞株を用いた検討では血小板で行うことができない遺伝子導入ができるため現在は既知のαIIbβ3活性化に関与するタンパクの機能をさらに明らかにするための検討を行っている。
これらの検討でαIIbβ3活性化に重要なタンパクを特定し、αIIbβ3の活性化キネティクスを制御可能とする機構を検討していく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度に計画していた血小板タンパクリン酸化状態の測定が施行できている。これらの再検討は必要であるが、次年度の計画に移行するための準備が行えている。

Strategy for Future Research Activity

質量分析によって得られた膨大なタンパクの情報からαIIbβ3活性化に大きく関与するタンパクを絞りこみ、細胞株での実験による作用の確認を行っていく。候補分子の遺伝子改変マウスの利用、作製も考慮し、生体内における作用についても確認していく予定である。

  • Research Products

    (4 results)

All 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] A unique phenotype of acquired Glanzmann thrombasthenia due to non-function-blocking anti-αIIbβ3 autoantibodies2018

    • Author(s)
      Akuta K.、Kashiwagi H.、Yujiri T.、Nishiura N.、Morikawa Y.、Kato H.、Honda S.、Kanakura Y.、Tomiyama Y.
    • Journal Title

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      Volume: 17 Pages: 206~219

    • DOI

      10.1111/jth.14323

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protease-activated receptor-4 (PAR4) variant influences on platelet reactivity induced by PAR4-activating peptide through altered Ca 2+ mobilization and ERK phosphorylation in healthy Japanese subjects2018

    • Author(s)
      Morikawa Yoichiro、Kato Hisashi、Kashiwagi Hirokazu、Nishiura Nobuko、Akuta Keigo、Honda Shigenori、Kanakura Yuzuru、Tomiyama Yoshiaki
    • Journal Title

      Thrombosis Research

      Volume: 162 Pages: 44~52

    • DOI

      10.1016/j.thromres.2017.12.014

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Platelet Integrin αIIbβ3 Activation Kinetics in Inherited Platelet Functional Disorders; the Role of ADP Receptor P2Y12, Caldag-GEFI and Kindlin-3 αIIbβ3 Activation By inside-out Signaling2018

    • Author(s)
      Hisashi Kato、Nobuko Nishiura、Keigo Akuta、Hirokazu Kashiwagi、Koichi Kokame、Toshiyuki Miyata、Yuzuru Kanakura、Yoshiaki Tomiyama
    • Organizer
      60th American Society of Hematology annual meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 血小板機能異常症におけるフィブリノゲン受容体インテグリンαIIbβ3活性化キネティクスの評価2018

    • Author(s)
      加藤 恒、柏木浩和、森川陽一郎、芥田敬吾、西浦伸子、本田繁則、小亀浩市、宮田敏行、金倉譲、冨山佳昭
    • Organizer
      第40回日本血栓止血学会学術集会

URL: 

Published: 2019-12-27  

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