2020 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of regulatory mechanism for platelet integrin activation kinetics

Research Project

Project/Area Number	18K08327
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	加藤恒大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20705214)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	柏木浩和大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10432535) 冨山佳昭大阪大学, 医学部附属病院, 特任教授(常勤) (80252667)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	血小板 / インテグリン / 血栓症
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、血小板機能における中心的役割を担うフィブリノゲン受容体インテグリンαIIbβ3（GPIIb-IIIa）の活性化状態をダイナミックに制御するメカニズムの解明を目的として実施した。これにより脳卒中、心筋梗塞など動脈血栓症予防につながる新規抗血小板療法開発へとつながることが期待できる。生体における血小板の重要性は明らかであるにも関わらず、骨髄巨核球細胞質断片に由来するため核を持たない血小板では、その機能の詳細解明が進んでいない。本研究では先天性血小板機能異常症の症例血小板を用いた質量分析によるリン酸化ショットガンプロテオミクスを実施した。この解析により、これまでに提唱してきた生体内での止血に重要な「速やかで持続的な」αIIbβ3活性化メカニズム解明を進めた。血小板刺激前後のタンパクリン酸化状態の比較を行い、血小板刺激後にリン酸化状態の変化した2,881個のペプチド断片を健常人と症例の間で比較を行った。これにより今後の創薬に重要と思われるαIIbβ3活性化を制御するinside-outシグナルに重要な分子・シグナルの候補を抽出し、血小板機能における重要性の確認を巨核球系細胞株CMKにおけるαIIbβ3活性化評価システムを主に用いて実施した。その結果、本研究により今後の新規抗血小板療法への応用の可能性を持つ候補分子の抽出を行うことができた。