2019 Fiscal Year Research-status Report
リボソーム生合成障害が造血器腫瘍の発症・進展に果たす役割の解明
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18K08334
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神力 悟 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00583048)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | RNAヘリケース / 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / RNA翻訳制御 / DNA損傷応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、DEAD-box型RNAヘリケースDDX41の生理的な機能、ならびに本分子をコードする遺伝子の変異が造血器腫瘍の発症や進展に及ぼす役割を解明することを主な目的として展開するものである。
一般にRNAヘリケースは、リボソームRNAプロセシング、リボソーム生合成、RNAスプライシング、RNA核外輸送など多彩な機能を有し、またひとつのRNAヘリケースが複数の機能を有する場合が多い。申請者はこれまでにDDX41が核内でリボソームRNAを切断・トリミングすることでその生合成に係ることを示してきたが、2019年度の研究ではさらにこれを発展させ、DDX41が翻訳制御に関与することを証明するための実験に取り組んだ。リボソームプロファイリング法を確立し、DDX41の発現量を抑制した造血細胞の翻訳を解析したところ、この細胞ではDNA損傷応答やリボソーム合成に係る特定経路のmRNAが選択的に翻訳されることが明らかとなった。2020年度にはさらに候補となる分子のタンパク質レベルの発現変化を確認するなどして、DDX41による翻訳制御機構の全容を明らかにしたい。
また、当初よりDDX41はRNAスプライシング分子のひとつであると報告されており、2019年度後半からはこの点からも解析を進めている。具体的には、本分子の変異型の発現、もしくは発現抑制がRNAスプライシングに異常を生じさせ、その結果、DNA損傷応答シグナルを活性化するという可能性が高いという傍証を得て、さらにその詳細な解析に着手している。これまでにMDSで報告されているスプライシング変異とは部分的に重複するものの、一方で表現型が異なる部分もあることから、DDX41の機能解析が造血器腫瘍の発症メカニズム解明に大きく寄与できる可能性が高いと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度にはリボソームプロファイリング法による翻訳解析データを得て、DDX41RNAヘリケースの発現減少がどのように翻訳に影響を及ぼすか概ね明らかにすることができたという点で、研究は概ね順調に進展しているといえる。現在、本研究成果を基にした論文を作成中である。
また、リボソームプロファイリングで得られたデータから、いくつか興味深い現象が確認されている。例えば、このデータセットから翻訳開始点近傍におけるリボソームの減速・停止(pausing)をある程度可視化することが可能であるが、その結果、特定のmRNAにおいて、おそらく本来のATGとは異なる場所から翻訳が開始されていることを示唆する情報が得られている。現在、こうした副次的なデータも新たな研究シーズとして活用すべく実験を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
DEAD-box型RNAヘリケースは、ヒトには37種類あることが知られており、最近これらのうちいくつかの発現増加が悪性腫瘍の発症・進展に関連することが報告され、注目を集めている。そうした中で、遺伝子変異が一定の割合で検出され、しかも変異部位に特徴が見出されているという点で、悪性腫瘍、とくに造血器腫瘍との関連性が明確なRNAヘリケースがDDX41である。
研究業績の項目にも記載したように、RNAヘリケースは多くの場合複数の生理的な役割を担っており、申請者のこれまでの研究で、DDX41の場合にはリボソームRNAプロセシングを介したリボソーム生合成に深く関わることが示された。また、今回の研究の過程で、本分子のノックダウンや造血器腫瘍特異的な変異体を発現させた場合に、DNA損傷応答シグナルが活性化されるという現象が確認されたことを受け、本分子が、やはり転写・RNAスプライシングにも重要な役割を担っており、その異常がMDS特有の疾患表現型にも関与することが示唆された。今後は、DDX41および他の関連するRNAヘリケースが転写・複製の制御を行うという視点で、造血器腫瘍だけでなく、多様な疾患を対象とした研究に発展させていきたいと考えている。
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Research Products
(26 results)
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[Journal Article] Clinical, pathological, and proteomic characteristics of newly diagnosed amyloidosis patients: Experience from a single referral center in Japan.2020
Author(s)
Ando Y, Yamashita T, Misumi Y, Nomura T, Sasada K, Okada M, Inoue Y, Masuda T, Takamatsu K, Obayashi K, Matsui H, Naiki H, Ueda M.
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Journal Title
Neurology and Clinical Neuroscience
Volume: -
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Current awareness and status of transthoracic echocardiography in Kumamoto Prefecture - a report of the Kumamoto Cardiovascular Echocardiography Standardization Project2020
Author(s)
Usuku H, Yamamoto E, Oike F, Yoshinouchi T, Imamura K, Yoshida K, Kanesaki D, Toma Y, Tomita A, Ogata Y, Matsumoto S, Iwayama Y, Sassa T, Tanaka S, Fukuyoshi Y, Matsumoto T, Tanaka E, Shono H, Nishigami K, Tsujita K, Matsui H
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Journal Title
Circulation Reports
Volume: -
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Evaluation of an amplicon-based custom gene panel for the diagnosis of hereditary tumors.2020
Author(s)
Shinriki S, Maeshiro M, Shimamura K, Kawashima J, Araki E, Ibusuki M, Yamamoto Y, Iwase H, Miyamoto Y, Bana H, Yamaguchi M, Matsui H
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Journal Title
Neoplasma
Volume: -
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status.2020
Author(s)
Shrestha R, Sakata-Yanagimoto M, Maie K, Oshima M, Ishihara M, Suehara Y, Fukumoto K,1 Nakajima-Takagi Y, Matsui H, Kato T, Muto H, Sakamoto T, Kusakabe M, Nannya Y, Makishima H, Ueno H, Saiki R, Ogawa S, Chiba K, Shiraishi Y, Miyano S, Mouly E, Bernard OA, Inaba T, Koseki H, Iwama A, Chiba S
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 4(5)
Pages: 845-854
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] New simple and quick method to analyze serum variant transthyretins: direct MALDI method for the screening of hereditary transthyretin amyloidosis2019
Author(s)
Nomura T, Ueda M, Tasaki M, Misumi Y, Masuda T, Inoue Y, Tsuda Y, Okada M, Okazaki T, Kanenawa K, Isoguchi A, Nakamura M, Obayashi K, Shinriki S, Matsui H, Yamashita T, Ando Y
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Journal Title
Orphanet J Rare Dis
Volume: 14(1)
Pages: 116
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] HbA1c adjusted by erythrocyte creatine is a useful glycemic control indicator in patients with hemolysis.2019
Author(s)
Koga M, Inada S, Shibata M, Ijima H, Jinnouchi H, Ono Y, Iwasaka T, Tokuhiro S, Matsumura Y, Matsui H, Okumiya T.
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Journal Title
Clin Biochem.
Volume: 73
Pages: 77-81
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hereditary ATTR Amyloidosis with Cardiomyopathy Caused by the Novel Variant Transthyretin Y114S (p.Y134S)2019
Author(s)
Nakase T, Yamashita T, Matsuo Y, Nomura T, Sasada K, Masuda T, Misumi Y, Takamatsu K, Oda S, Furukawa Y, Obayashi K, Matsui H, Ando Y, Ueda M
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Journal Title
Intern Med.
Volume: 58(18)
Pages: 2695-2698
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A cell-based high-throughput screening method to directly examine transthyretin amyloid fibril formation at neutral pH2019
Author(s)
Ueda M, Okada M, Mizuguchi M, Kluve-Beckerman B, Kanenawa K, Isoguchi A, Misumi Y, Tasaki M, Ueda A, Kanai A, Sasaki R, Masuda T, Inoue Y, Nomura T, Shinriki S, Shuto T, Kai H, Yamashita T, Matsui H, Benson MD, Ando Y
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 294(29)
Pages: 11259-11275
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Accumulation of coronary risk factors is associated with progression of mitral annular calcification in patients undergoing dialysis therapy: A long-term follow-up study2019
Author(s)
Usuku H, Yamamoto E, Arima Y, Takashio S, Araki S, Sueta D, Kanazawa H, Suzuki S, Yoshimura H, Tsunoda R, Nishigami K, Uekihara S, Sakamoto K, Kawano H, Kaikita K, Matsui H, Tsujita K
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Journal Title
Int J Cardiol
Volume: 293
Pages: 248-253
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] NUP98-HBO1-fusion generates phenotypically and genetically relevant chronic myelomonocytic leukemia pathogenesis2019
Author(s)
Hayashi Y, Harada Y, Kagiyama Y, Nishikawa S, Ding Y, Imagawa J, Shingai N, Kato N, Kitaura J, Hokaiwado S, Maemoto Y, Ito A, Matsui H, Kitabayashi I, Iwama A, Komatsu N, Kitamura T, Harada H
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Journal Title
Blood Adv
Volume: 3(7)
Pages: 1047-1060
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel age-related venous amyloidosis derived from EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 12019
Author(s)
Tasaki M, Ueda M, Hoshii Y, Mizukami M, Matsumoto S, Nakamura M, Yamashita T, Ueda A, Misumi Y, Masuda T, Inoue Y, Torikai T, Nomura T, Tsuda Y, Kanenawa K, Isoguchi A, Okada M, Matsui H, Obayashi K, Ando Y
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Journal Title
J Pathol
Volume: 247(4)
Pages: 444-455
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] がん遺伝子パネル検査の品質・精度の確保に関する基本的考え方(第2.0版)2019
Author(s)
前川 真人, 安部 正義, 加藤 智行, 繁田 勝美, 滝野 寿, 田澤 裕光, 堤 正好, 登 勉, 東 俊一, 松井 啓隆, 松下 一之, 横田 浩充, 近藤 直人, 北川 昌伸, 矢冨 裕, 西田 美和, 渡辺 玲子, 臨床検査振興協議会, 臨床検査振興協議会医療政策委員会, ゲノム検査に関する小委員会
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Journal Title
臨床病理レビュー
Volume: 162
Pages: 1-31
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