2020 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of myelofibrosis and extramedullary hematopoiesis by fibrocytes
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18K08344
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
木村 文彦 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (50536216)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大澤 有紀子 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (00816928)
佐藤 謙 帝京大学, 医学部, 教授 (20531297) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 骨髄線維症 / 線維細胞 / Chitinase-3-like 1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄線維症は骨髄の線維化と髄外造血を特徴とする難治性疾患である。fibrocyteはマクロファージと線維芽細胞両者の性質を持つ細胞で、種々の臓器線維化疾患での関与が報告されている。我々はヒト及びマウスfibrocyteがトロンボポエチン刺激に反応して末梢血単球から分化すること、トロンボポエチン受動態作動薬を用いた骨髄線維症モデルマウスでfibrocyteが線維化に必要であること、SLAMF7がfibrocyteとその前駆細胞で重要な細胞表面マーカーとなることを報告した。本研究では、fibrocyteが産生するChitinase-3-like 1 (CHI3L1)が骨髄の線維化に一定の役割を果たしており、骨髄間質細胞を刺激して線維化のもととなるコラーゲンを産生させることを示した。同時に、骨髄線維化を伴う骨髄増殖性腫瘍症例で、末梢血中のfibrocyteの割合と相関して、CHI3L1の血中濃度も上昇していることも明らかになった。骨髄増殖性腫瘍の原因遺伝子変異はいずれもトロンボポエチン受容体シグナルを活性化してfibrocyteへの分化を促進し、増加したfibrocyteがCHI3L1の濃度上昇を介して骨髄の線維化を促進していると考えられる。また、抗SLAMF7抗体がfibrocyteの分化を抑制しマウスの骨髄線維化を軽減すること、患者検体の解析から末梢血中のfibrocyte前駆細胞画分にJAK2V617F陽性細胞が増加しており、このような症例が抗SLAMF7抗体治療のよい対象になると想定された。また、末梢血造血幹細胞や血清IL-1ra値が骨髄線維化の非侵襲的マーカーとなること見出した。このように骨髄線維化の細胞学的、分子的病態が明らかになることで、複数の治療標的を設定することが可能になり新規治療法開発の基盤を得ることができた。
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