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2018 Fiscal Year Research-status Report

変異チロシンキナーゼのシグナル伝達経路を標的とした難治性造血器腫瘍の統合的治療法

Research Project

Project/Area Number 18K08349
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

三浦 修  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10209710)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords造血器腫瘍 / 分子標的療法 / チロシンキナーゼ / FLT3-ITD
Outline of Annual Research Achievements

急性骨髄性白血病(AML)で最も頻度が高く治療抵抗性ももたらすFLT3-ITD遺伝子変異を有する白血病細胞では、強力なSTAT5活性化を介してPimキナーゼの発現を誘導することでmTORC1/4EBP1/mTOR経路の活性を維持し、治療抵抗性を獲得することを見出し報告してきたが、本年度はproteasome阻害薬bortezomibやcarfilzomibがREDD1の発現を亢進することでAML細胞でのmTORC1経路抑制効果を示し、STAT5やPimの抑制によりFLT3-ITD陽性細胞によりMcl-1の抑制などを介してミトコンドリア依存性の内因性経路を介したapoptosisを相乗的に誘導しうることを見出し報告した(Nogami A. et al., Transl Oncol 12:336-349, 2019, doi: 10.1016/j.tranon.2018.11.001)。
また、WP1130やEOAI3402143 (G9)等の脱ユビキチン化酵素(DUB)阻害薬によるUSP9Xの抑制により、K63を介したポリユビキチン化を受けたFLT3-ITDがaggresomeへの移行を被り下流のシグナル経路活性化が阻害されると供に、酸化ストレス誘導性のp38やJNK活性化やDNA損傷シグナル活性化と相乗的にapoptosisが誘導される事を見出し報告した(Akiyama H. et al. Cancer Lett, 2109, in press, doi: 10.1016/j.canlet.2019.03.046).

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

BCR/ABL、Flt3-ITD、Jak2-V617Fなどの活性化チロシンキナーゼ変異体は造血器腫瘍の発症や進展のみでなく治療抵抗性にも寄与することを示し、活性化チロシンキナーゼ変異体からのシグナル伝達と治療抵抗性獲得機構との関連を解明すべくさらに解析を行い、急性骨髄性白血病(AML)で最も重要な活性化チロシンキナーゼ変異体であるFLT3-ITDに関して、proteasome阻害薬bortezomibやcarfilzomibがREDD1の発現を亢進することでAML細胞でのmTORC1経路抑制効果を示し、STAT5やPimの抑制によりFLT3-ITD陽性細胞によりMcl-1の抑制などを介してミトコンドリア依存性の内因性経路を介したapoptosisを相乗的に誘導しうることを明らかにすることが出来た。さらに、WP1130やEOAI3402143 (G9)等の脱ユビキチン化酵素(DUB)阻害薬によるUSP9Xの抑制により、K63を介したポリユビキチン化を受けたFLT3-ITDがaggresomeへの移行を被り下流のシグナル経路活性化が阻害されると供に、酸化ストレス誘導性のp38やJNK活性化やDNA損傷シグナル活性化と相乗的にapoptosisが誘導される事を明らかにした。これらの成果により、造血器腫瘍における活性化チロシンキナーゼ変異体からのシグナル伝達と治療抵抗性獲得機構との関連を明らかし、新規治療法の開発を目指すという目標達成に向けて着実に研究を進展させることが出来た。

Strategy for Future Research Activity

今後更にBCR/ABL、Flt3-ITD、Jak2-V617Fなどの恒常的活性化チロシンキナーゼ変異体がmTOR/4EBP1/eIF4E経路の異常活性化等を介して、治療抵抗性をもたらす分子機構の詳細を明らかにするため、急性骨髄性白血病細胞などで高発現が報告されているRskキナーゼの関与をFMK, LHI308, LJH685, SCH772984 等の阻害薬や、Rsk1およびRsk2をshRNAを用いてknock downした白血病細胞またはCrspr/Cas9法を用いてknock outした白血病細胞を用いて検討し、Rskキナーゼの恒常的活性化チロシンキナーゼ変異体による活性化機構と、これらの変異体からのシグナル伝達系における役割を、特にmTOR/4EBP1/eIF4E経路の異常活性化への関与と治療抵抗性獲得機構における意義を中心として明らかにし、抗癌剤とこれらに対する分子標的薬を組み合わせた根治的な造血器腫瘍の統合的治療法の開発を目指す。また、FLT3-ITDで認めたWP1130やb-AP15等のDUB阻害薬による異常チロシンキナーゼのproteasomeを介した分解やaggresomeへの移行に関しても、Jak2-V617Fを発現した白血病細胞株や臨床検体でも検討を行うと供に、E3リガーゼを同定しユビキチン化の分子様式と意義を明らかにし、新規治療法開発へ向けて患者臨床検体やマウス実験モデル系を含めて検証する。

Causes of Carryover

実験消耗品等発注上年度的に少額の残額を生じたが、次年度に実験消耗品の発注に使用の予定。

  • Research Products

    (4 results)

All 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Inhibition of the STAT5/Pim Kinase Axis Enhances Cytotoxic Effects of Proteasome Inhibitors on FLT3-ITD-Positive AML Cells by Cooperatively Inhibiting the mTORC1/4EBP1/S6K/Mcl-1 Pathway2019

    • Author(s)
      A. Nogami, K. Okada, S. Ishida, H. Akiyama, Y. Umezawa, O. Miura
    • Journal Title

      Translational oncology

      Volume: 12 Pages: 336-349

    • DOI

      10.1016/j.tranon.2018.11.001

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of USP9X induces apoptosis in FLT3-ITD-positive AML cells cooperatively by inhibiting the mutant kinase through aggresomal translocation and inducing oxidative stress2019

    • Author(s)
      H. Akiyama, Y. Umezawa, S. Ishida, K. Okada, A. Nogami, O. Miura
    • Journal Title

      Cancer letters

      Volume: 453 Pages: 84-94

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2019.03.046

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Deubiquitinase Inhibitor WP1130 Exerts Anti-leukemic Effect by Causing Aggresomal Translocation of FLT3-ITD and Oxidative Stress to Induce Apoptosis2019

    • Author(s)
      Hiroki Akiyama, Yoshihiro Umezawa, Keigo Okada, Daisuke Watanabe, Shinya Ishida, Ayako Nogami, Osamu Miura
    • Organizer
      The 9th JSH International Symposium 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Proteasome Inhibitors Downregulate the mTORC1/4EBP1/S6K/Mcl-1 Pathway Cooperatively with Inhibitors for The STAT5/Pim Kinase Pathway to Induce Apoptosis in FLT3-ITD-positive AML Cells2018

    • Author(s)
      Ayako Nogami, Keigo Okada, Daisuke Watanabe, Hiroki Akiyama, Yoshihiro Umezawa, Shinya Ishida, Gaku Oshikawa, Shuji Tohda, Osamu Miura
    • Organizer
      The 9th JSH International Symposium 2018
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-12-27  

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