2021 Fiscal Year Annual Research Report
A novel immunotherapy for hematological malignancies integrating oncolytic virus therapy and the manipulation of gut microbiota
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18K08359
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
門脇 則光 香川大学, 医学部, 教授 (60324620)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 知巳 香川大学, 医学部, 教授 (60263810) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ウイルス療法 / HSV-1 / 自然免疫 / 希少糖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
C57BL/6マウス由来メラノーマ細胞株B16に単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)のレセプターであるヒトnectin-1遺伝子を導入したB16-nectin-1の皮下接種モデルを用いて、遺伝子組換えHSV-1であるT-01腫瘍内投与が、遠隔腫瘍に対し免疫学的機序により抗腫瘍効果を発揮するのに必要な条件、および必要な自然免疫シグナルコンポーネントを調べた。
B16とB16-nectin-1に対するT-01の抗腫瘍効果を比較したところ、nectin-1がないと遠隔腫瘍に対する効果が部分的に抑制されたことから、HSV-1の効果は腫瘍細胞に感染することによる効果と感染に依存しないアジュバント効果からなることが示唆された。
次に、ウイルス複製を阻害するアシクロビルの経口投与の影響を調べたところ、アシクロビルの投与により遠隔腫瘍に対する効果が部分的に抑制されたことから、HSV-1の効果はウイルスが感染腫瘍細胞内で盛んに複製することによる効果とそのような複製に依存しない効果からなることが示唆された。
細胞質DNAセンサーSTINGノックアウトマウスにおいて遠隔腫瘍に対する効果が部分的に抑制された。また、Toll-like receptor (TLR)下流のアダプター分子MyD88のノックアウトマウスにおいて遠隔腫瘍に対する効果が消失した。以上より、T-01による全身的な抗腫瘍免疫反応の誘導にSTINGおよびTLRを介するシグナル（特に後者）が重要と考えられた。
希少糖の経口投与が腸内細菌叢に与える影響を調べるために、C57BL/6マウスに特定の希少糖を経口投与し、腸内細菌叢の16S rRNAメタゲノム解析を行ったところ、これにより明らかに増加する菌と減少する菌がみられた。しかし、当該希少糖の投与はT-01の抗腫瘍効果に影響を与えなかった。
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