2019 Fiscal Year Research-status Report
Cell metabolism determines the megakaryocyte lineage fate of hematopoietic stem cells
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18K08364
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
石津 綾子 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (10548548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
須田 年生 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / ミトコンドリア / 巨核球 / 分化 / 代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
正常な止血プロセスには骨髄造血幹細胞(HSC)より分化する巨核球(Mk)から血小板が適切に生成されることが必要である。当研究は、骨髄ニッチにより産生されるcytokine, Thrombopoietin(Thpo)とそのmitochondria代謝の活性能に着目し、mitochondria代謝の制御を介したHSCのMkへの直接的分化の決定メカニズムを解析することが目的である。これまで、Thpo刺激・非刺激及びmitochondria high/low HSCの競合的骨髄移植を行い解析した。Thpo刺激HSCは非刺激HSCと比べ血小板・巨核球分化傾向が強い結果を得られた。また、HSCをTMREにて染色し、Mitochondria機能が高いHSCと低いHSCを競合移植した結果、mitochondria high HSCはmitochondria Low HSC と比べ血小板・巨核球分化傾向が強い結果を得られた。さらに、既に作成済みのThpo遺伝子欠損マウスから分離したHSC解析したところ、Thpo欠損の骨髄環境に置かれたHSCは細胞周期が活発に周り、増殖傾向を示すにも関わらず、ミトコンドリア活性は低い傾向にあり、ATPエネルギーの産生も低い傾向にあることを確認した。昨年度はTPO遺伝子欠損マウスの解析を行い、Thpo欠損下において、HSCの数の減少、静止期破綻が認められ、HSCのMitochondria体積が低下し、ATP産生能も低下することを認めた。しかしながら、Thpo遺伝子欠損マウスより分離培養したHSCを競合的T骨髄移植したところ、正常な骨髄再構築能を示した。これらのことはhpo欠損による造血幹細胞障害が可逆的であることを示唆している。
今後さらにThpo遺伝子欠損マウスHSCを解析するとともに、Thpo受容体アゴニストなど用いてThpoシグナルによる幹細胞制御、特にMitochondria制御を解析していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
これまでの研究はおおむね良好に進んだと思われる。しかしながら、昨年度7月に研究代表者は熊本大学より東京女子医科大学へと移動となった。このため、これまで解析していたThpo遺伝子欠損マウスなどのマウスラインを閉じ、東京女子医大にてあらたに遺伝子改変マウスを導入することを計画している。また、この間、ラボの引っ越しのため、試薬、細胞株などの移動が重なり、実験が遅れた。しかし、東京女子医科大学では現在、マウス施設を新構築中であり、早くても本年度6月からしか遺伝子改変マウスの飼育はできない状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウス作成までの間、野生型マウス由来のHSCやThpo受容体アゴニストを用いた実験系を考えている。また、HSCの培養実験、細胞株の培養実験にてThpoシグナルの作用を検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
研究代表者は昨年度7月に熊本大学から東京女子医科大学にラボを移転し、年度途中の移動、引っ越しがあり、そのため、実験計画が遅れ、支出が遅れたため、次年度への使用額が生じた。
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