2020 Fiscal Year Research-status Report
Mutual role of a driver mutation and abnormality of histone modification in progression of myeloproliferative neoplasms
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18K08365
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河原 浩 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10381360)
橋本 優子 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305357)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / CALR / 髄外造血 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、ポリコーム抑制複合体２に属するEZH2や、HMGA2などのヒストン修飾因子が骨髄増殖性腫瘍を発症させるドライバー変異（JAK2V617F変異およびCALRフレームシフト変異）による病態に対して、どのような影響を及ぼすかを明らかにすることを目的としている。そのために、我々は従来保有しているJAK2V617F-Tg（トランスジェニック）マウスに加え、CRISPR/Cas9法によりCALRフレームシフトノックインマウス(Calr-del10-KIマウス)を作成した。
Calr-del10-KIマウスは本態性血小板血症と類似した、血小板と白血球の増加や、脾臓における髄外造血などの表現型を示した。Calr-del10-KIマウスをドナーとして骨髄移植を行うと、レシピエントでは本態性血小板血症の表現型は明らかではなかったものの、Calr-del10マウス由来のマクロファージが肺に浸潤し、血管のリモデリングに関与しうることが明らかになり、骨髄増殖性腫瘍における臨床像として重要な、心血管合併症の病態を明らかにできた(Minakawa et al., Journal of Hematology & Oncology, 2021;14:52)。次いで、Calr-del10マウス由来造血幹細胞における遺伝子発現をRNA sequenceにより網羅的に解析したところ、JAK-STAT系の活性化が見られたほか、ポリコーム抑制複合体２による発現抑制において標的となる遺伝子群がglobalに抑制されていた(Minakawa et al., American Society of Hematology, 2019)。このことは、CALR変異体とヒストン修飾の関連を示唆する所見であり、さらに詳細を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID-19感染拡大および福島県立医科大学実験動物研究施設の工事や福島県沖地震など、様々な影響によって、動物実験が制限を受けたため、マウスの交配などが進まなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究においては、ヒストン修飾因子が骨髄増殖性腫瘍のドライバー変異（JAK2V617F変異およびCALRフレームシフト変異）による病態に対して、どのような影響を及ぼすかを明らかにするため、従来のJAK2V617F-Tgマウスに加え、CALRフレームシフトノックインマウス(Calr-del10マウス)を作成し、検討を行っている。Calr-del10マウスは本態性血小板血症と類似した造血を示した。Calr-del10マウスをドナーとして非競合的に骨髄移植を行うと、レシピエントではCalr-del10マウス由来のマクロファージが肺に浸潤したが、本態性血小板血症の表現型は示さなかった(J Hematol Oncol, 2021)。Calr-del10マウス由来造血幹細胞は、競合的骨髄移植におけるクローンの増殖優位性は野生型よりもむしろ劣っており、ポリコーム抑制複合体２（PRC2）の標的遺伝子群がglobalに抑制されていた(ASH, 2019)。このため、以前我々が明らかにしたJAK2V617F-Tgマウスと同様に、CALR変異体の増殖にもヒストン修飾が重要な役割を果たす可能性があり、今後はCalr-del10マウスとEZH2のKOやHmga2発現との関与を検討する。
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| Causes of Carryover |
COVID-19感染拡大および福島県立医科大学実験動物研究施設の工事や福島県沖地震など、様々な影響によって、動物実験が制限を受けたため、マウスの交配などが進まなかった。また、学会等における発表の機会も大幅に制限された。
今年度はマウスの交配と解析を進め、感染対策に配慮しながら可能な範囲で学会発表を行う。
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Research Products
(12 results)
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[Presentation] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension through ALK1.2020
Author(s)
Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y.
Organizer
American Heart Association Scientific Session 2020.
Int'l Joint Research
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