2019 Fiscal Year Research-status Report
A critical role of Gas6-TAM signaling pathway in the pathology of HSCT-associated TMA
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18K08366
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
小川 一英 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40423800)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河原 浩 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10381360)
池添 隆之 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80294833)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Gas6 / Mer / GVHD / TMA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
GVHD及び移植後TMAの分子機構の詳細は不明な点が多い。我々は、急性GVHD及び移植後TMAの好発時期に血清Gas6は有意に増加することを見出し、特にグレードⅢ以上のGVHD症例に有意に高値であった。血清Gas6は凝固/線溶関連マーカーや各種ケモカインと相関関係を示す興味深い結果を得た。また、病理組織学的検討では、腸管及び皮膚GVHD病変にGas6及びTAM受容体Merが高発現することを明らかにした。培養血管内皮細胞を用いたin vitro実験では、rGas6及びグレードⅢのGVHD患者血清が内皮障害(TM発現低下、PAI-1、ICAM-1及びICAM-1発現増加)を誘導し、Mer阻害剤UNC2250はそれらの蛋白発現変化を抑えた。さらに、rGas6及びGVHD患者血清は内皮細胞のアポトーシスを誘導したが、Mer阻害剤はそのアポトーシス誘導を抑えた。これらの結果は、GVHD及び移植後TMAの共通病態である内皮障害の分子機序に、Gas6-Merシグナルが重要な役割を担うことを示す。さらに、GVHD/移植後TMAを誘導させた同種移植マウスを用いたin vivo実験で、GVHD/移植後TMA誘導マウスの血清Gas6は有意に増加した。病理組織学的検討では、肝GVHDと肝腎TMAの病変組織でGas6とMer発現増加を認めた。さらに、GVHD/移植後TMA誘導マウスにUNC2250を静脈内投与すると、GVHD及び移植後TMA病変が著明に改善した。本研究はGVHD及び移植後TMAの病態解明に寄与するとともに、 Gas6-Merシグナルが新たな治療標的候補や新規バイオマーカーとなることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々の研究成果は新たな創薬や検査法の開発に大きく貢献できる可能性を秘めている。これらの研究結果は2018年10月日本血液学会総会（大阪）、2018年12月米国血液学会学術集会(サンディエゴ)にて発表した。研究成果は米国科学雑誌Blood Advancesに掲載された(Blood Adv.2019;3(14):2128-2143.)。
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| Strategy for Future Research Activity |
選択的Mer阻害剤の多面的な薬理作用を有することが明らかとなってきた。造血器腫瘍だけでなく、炎症疾患や血栓疾患、循環器領域の疾患に対する有効性を検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
追加実験でPCRキットとELISAキットが必要となり購入しました。
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[Journal Article] A critical role of the Gas6-Mer axis in endothelial dysfunction contributing to TA-TMA associated with GVHD2019
Author(s)
Miki Furukawa, Xintao Wang, Hiroshi Ohkawara, Masahiko Fukatsu, Lobna Alkebsi, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada-Shirado, Akiko Shichishima-Nakamura, Satoshi Kimura, Kazuei Ogawa, Takayuki Ikezoe
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 3（14）
Pages: 2128-2143.
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