A critical role of Gas6-TAM signaling pathway in the pathology of HSCT-associated TMA

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08366
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 小川 一英 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40423800)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大河原 浩 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10381360) ; 池添 隆之 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80294833)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: Gas6 / 移植後TMA / Mer / GVHD

Outline of Annual Research Achievements

GVHD及び移植後TMAの分子機構の詳細は不明な点が多い。我々は、及び移植後TMAの好発時期に血清Gas6は有意に増加することを見出し、特にグレードⅢ以上のGVHD症例に有意に高値であった。血清Gas6は凝固/線溶関連マーカーや各種ケモカインと相関関係を示す興味深い結果を得た。また、病理組織学的検討では、肝臓及び腎臓TMA病変にGas6及びTAM受容体Merが高発現することを明らかにした。培養血管内皮細胞を用いたin vitro実験では、rGas6及びグレードⅢのGVHD患者血清が内皮障害(TM発現低下、PAI-1、ICAM-1及びICAM-1発現増加)を誘導し、Mer阻害剤UNC2250はそれらの蛋白発現変化を抑えた。さらに、rGas6及びGVHD患者血清は内皮細胞のアポトーシスを誘導したが、Mer阻害剤はそのアポトーシス誘導を抑えた。これらの結果は、GVHD及び移植後TMAの共通病態である内皮障害の分子機序に、Gas6-Merシグナルが重要な役割を担うことを示す。さらに、移植後TMAを誘導させた同種移植マウスを用いたin vivo実験で、/移植後TMA誘導マウスの血清Gas6は有意に増加した。病理組織学的検討では、肝腎TMAの病変組織でGas6とMer発現増加を認めた。さらに、移植後TMA誘導マウスにUNC2250を静脈内投与すると、移植後TMA病変が著明に改善した。本研究はGVHD及び移植後TMAの病態解明に寄与するとともに、 Gas6-Merシグナルが新たな治療標的候補や新規バイオマーカーとなることを明らかにした。