2020 Fiscal Year Annual Research Report
Characterization molecular and immunologic features of CML stem cells for treatment-free remission.
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18K08375
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 宏和 近畿大学, 医学部, 准教授 (40360846)
頼 晋也 近畿大学, 医学部, 講師 (70460855)
森田 泰慶 近畿大学, 医学部, 講師 (80411594)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / 腫瘍免疫 / アミノ酸代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に抵抗性を示し、治療後も残存する慢性骨髄性白血病幹細胞(CML-LSC)の分子遺伝学的特性の全貌を明らかにすることを目的とする。まず、分子遺伝学的寛解を得た4例の骨髄組織を用いて、CD34+38-225+120a+で定義したCML-LSCの局在を評価した結果、正常造血幹細胞と同様に骨芽細胞、および類洞血管内皮細胞に接着していた。CML-LSC表面にはCD120a/NF-κB経路を介してPDL1が強発現し、その周囲には制御性T細胞, Tregや骨髄由来抑制細胞が誘導されており、細胞障害性T細胞, CTLの活性を抑制していると推測された。次に、骨髄組織からCML-LSCをマイクロダイセクション法により単離し、CD120a/NF-κB経路の遺伝子発現をシングルセルレベルで評価した。その結果、一部のCML-LSCでは、NF-κBの下流に位置するIndoleamine 2, 3-dioxygenase-1, IDO1の有意な発現上昇を認めた。IDO1は、腫瘍微小環境においてトリプトファンをキヌレニンへ変換する酵素であり、その発現上昇は、組織におけるTreg発生の増加、CTLの増殖能低下を誘導することが報告されている。CML-LSCとCTLとの共培養の系に、IDO1阻害薬Epacadostatを添加した結果、CTLの増殖およびIFN-γ 産生の回復が認められたことから、CML-LSCは、骨髄ニッチにおいてCD120a/NF-κB経路を活性化することで、PDL1の発現だけでなく、IDO1の発現を制御することで、腫瘍免疫を回避している可能性が示唆された。これらの成果は、造血器腫瘍における腫瘍免疫とアミノ酸代謝との関連を明らかにしたものであり、CML根絶に向けたCML幹細胞に対する新規治療法を考える上で、重要な知見と考えられる。
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[Journal Article] Combination of clofarabine, etoposide, and cyclophosphamide in adult relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: a phase 1/2 dose-escalation study by the Japan Adult Leukemia Study Group2021
Author(s)
Saito T, Hatta Y, Hayakawa F, Takahashi T, Hagihara M, Iida H, Minauchi K, Yamazaki E, Sugiura I, Murayama T, Sakura T, Mori N, Imai K, Yahagi Y, Atsuta Y, Saito AM, Hirakawa A, Kiyoi H, Matsumura I, Miyazaki Y; Japan Adult Leukemia Study Group.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 113
Pages: 395-403
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The Impact of Hemodialysis and Liver Cirrhosis on the Plasma Concentrations of Tyrosine Kinase Inhibitors in a Patient with Chronic Myeloid Leukemia2020
Author(s)
Taniguchi Y, Takahashi N, Miura M, Hirase C, Sueda S, Espinoza JL, Rai S, Nakayama S, Serizawa K, Kumode T, Watatani Y, Morita Y, Tanaka H, Matsumura I.
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Journal Title
Intern Med.
Volume: 59
Pages: 2745-2749
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Impact of CD56 Continuously Recognizable as Prognostic Value of Acute Promyelocytic Leukemia: Results of Multivariate Analyses in the Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG)-APL204 Study and a Review of the Literature2020
Author(s)
Takeshita A, Asou N, Atsuta Y, Furumaki H, Sakura T, Ueda Y, Sawa M, Dobashi N, Taniguchi Y, Suzuki R, Nakagawa M, Tamaki S, Hagihara M, Fujimaki K, Minamiguchi H, Fujita H, Yanada M, Maeda Y, Usui N, Kobayashi Y, Kiyoi H, Ohtake S, Matsumura I, Naoe T, Miyazaki Y, Group TJALS.
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Journal Title
Cancers
Volume: 12
Pages: 1444-
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Treatment outcomes of chronic-phase chronic myeloid leukemia with resistance and/or intolerance to a 1st-line tyrosine kinase inhibitor in Japan: the results of the New TARGET study 2nd-line2020
Author(s)
Sakurai M, Okamoto S, Matsumura I, Murakami S, Takizawa M, Waki M, Hirano D, Watanabe-Nakaseko R, Kobayashi N, Iino M, Mitsui H, Ishikawa Y, Takahashi N, Kawaguchi T, Suzuki R, Yamamoto K, Kizaki M, Ohnishi K, Naoe T, Akashi K; New TARGET investigators.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 111
Pages: 912-825
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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