2019 Fiscal Year Research-status Report
IgG4関連疾患の新規治療戦略構築に向けたCCL18-CCR8シグナルの解析
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18K08381
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | IgG4関連疾患 / CCL18 / CCL8 / CCR8 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
T、B細胞のケモタキシス、線維化誘導に関わるケモカインであるCCL18とその受容体であるCCR8に関して、IgG4関連疾患（IgG4-RD）の病態形成における機能、治療標的の可能性を明らかにすることを目的に、以下の解析を行った。
1）in vitroでのCCL18添加により、CD40L＋IL-4＋IL-10＋IL-21刺激後の健常人末梢血単核球からのIgG4産生は有意に増加したが、total IgG、IgG2産生、健常人末梢血CD19陽性B細胞からのtotal IgG、IgG2、IgG4産生に有意な変化はなかった。
2）IgG4-RD疾患類似モデルマウス（LATY136F knock in mouse；LATマウス）の唾液腺、膵臓のヘマトキシリン・エオジン（HE）染色、マッソントリクローム染色、免疫蛍光染色（CD4、B220）を行い、littermateマウスと比較した。また盲検下で唾液腺の炎症細胞浸潤のfocus scoreを評価した。6、10週齢ともに、LATマウスの唾液腺、膵臓ではCD4陽性T細胞とB220陽性B細胞を含む単核球浸潤と線維化を認めた。唾液腺におけるLATマウスのfocus scoreはlittermateマウスと比較して有意に高かった。
3）LATマウスの各組織のCCL8（CCL18のマウスにおける機能的相同遺伝子）、CCR8のmRNA発現を、定量PCRでlittermateマウスと比較した。6週齢以降、LATマウスでは、唾液腺、膵臓、腎臓におけるCCL8、CCR8の発現、脾臓、胸腺におけるCCL8の発現が有意に高かった。
以上の結果から、CCL18-CCR8経路はIgG4クラススイッチ亢進に寄与する可能性が示唆された。またLATマウスでは、病変局所においてCCL8-CCR8経路の発現が亢進し、同経路は新規治療標的となり得る可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト検体を用いたCCL18-CCR8経路のin vitroでの機能解析を完了した。今後IgG4-RD疾患類似モデルマウス（LATY136F knock in mouse）を用いて、CCL8（CCL18のマウスにおける機能的相同遺伝子）-CCR8経路を標的としたin vivoでの治療実験を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1）IgG4-RD疾患類似モデルマウス（LATY136F knock in mouse）に抗CCL8中和抗体を投与し、唾液腺炎の治療効果があるかどうかを評価する。
2）1）で抗CCL8中和抗体の治療効果が認められた場合、抗CCL8中和抗体投与後の線維化への影響、CCL8-CCR8発現および発現細胞への影響、サイトカイン産生への影響を解析する。
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[Journal Article] Upregulation and pathogenic roles of CCL18-CCR8 axis in IgG4-related disease2020
Author(s)
Hiroto Tsuboi, Mana Iizuka-Koga, Hiromitsu Asashima, Hiroyuki Takahashi, Hanae Kudo, Yuko Ono, Fumika Honda, Akira Iizuka, Seiji Segawa, Saori Abe, Mizuki Yagishita, Masahiro Yokosawa, Yuya Kondo, Masafumi Moriyama, Isao Matsumoto, Seiji Nakamura, Takayuki Sumida
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Journal Title
Modern Rheumatology
Volume: 30
Pages: 729-737
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] IgG4-related pleural disease with aortitis and submandibular glands involvement successfully treated with corticosteroid: case-based review2020
Author(s)
Okamoto S, Tsuboi H, Sato R, Terasaki M, Terasaki T, Toko H, Shimizu M, Honda F, Yagishita M, Ohyama A, Kurata I, Abe S, Takahashi H, Osada A, Hagiwara S, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T
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Journal Title
Rheumatol Int
Volume: Epub
Pages: Epub
DOI
Peer Reviewed
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