Role of histon methyltransferase SETDB2 on the autoantibody production

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08412
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: B細胞 / インターフェロン / SETDB2 / ヒストン修飾酵素

Outline of Annual Research Achievements

全身性エリテマトーデス（SLE）などの全身性自己免疫疾患では、自己反応性B細胞が排除されずに活性化・増殖し、高親和性のIgG型自己抗体を産生して組織障害を引き起こす。SLE患者ではI型インターフェロン（IFNα/β）の産生が増加していることから、I型IFNは免疫系細胞を活性化して疾患発症を促進させると考えられる。一方、疾患発症は複数の遺伝子発現異常が組み合わさって起こることが示唆されており、包括的に遺伝子発現を調節するエピジェネティクな変化が起こっていることが予想される。申請者は、転写抑制に働くヒストンメチル化酵素SET domain, bifurcated 2（SETDB2）の発現をI型IFNが誘導することに着目し、SETDB2の発現異常とB細胞活性化との関連を明らかにすることを目的として以下の実験を行なった。
野生型マウスの腹腔および脾臓由来のB1細胞・B2細胞を用いて種々のB細胞活性化因子によって刺激し、SETDB2の発現上昇はI型IFNのみならずリポ多糖 (LPS) 刺激によっても誘導されることを見出した。 SLE様の自己免疫疾患を自然発症するNZB x NZW F1マウス由来のB細胞においても刺激依存性にSETDB2の発現が誘導された。そこで、iGONAD法によりSETDB2欠損マウスを作製し、SETDB2欠損B細胞と野生型B細胞の遺伝子発現を比較した。SETDB2欠損細胞では、LPS刺激後に抗体産生細胞への分化に重要な転写因子Prdm1およびXbp1が高発現することを見出した。一方、体細胞突然変異やクラススイッチに必須なAIDの発現は低下していた。以上の結果より、SETDB2はB細胞の活性化・分化を制御し、自己抗体産生に関与することが示唆された。