TFH細胞機能制御を利用した全身性エリテマトーデスの治療法開発に関する基盤的研究

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K08413
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 倉沢 和宏 獨協医科大学, 医学部, 教授 (30282479)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 有馬 雅史 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (00202763) ; 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20208523) ; 谷口 俊文 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (20724826) ; 大和田 高義 獨協医科大学, 医学部, 講師 (30456016)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 自己免疫疾患

Outline of Annual Research Achievements

全身性エリテマトーデス(SLE)を代表とする自己免疫疾患は免疫応答恒常性の破綻が関与すると考えられているが、その発症機序はいまだ十分明らかにされてい ない。近年、濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞による高親和性免疫グロブリン産生B細胞の分化機能がSLEの発症に関与することが報告されているが、その機能の詳細は明 らかでない。申請者は転写因子c-MybがTfh細胞の分化や機能関与する可能性に注目して解析してきた。本研究はTfh細胞におけるMyb-cの機能を明らかにすること を目的とし、SLEモデルにおける活性化T細胞特異的c-Myb欠損マウス（OX40 Cre-c-Myb cKo)について解析を行った。 SLEモデルはImiquimodを経皮的投与後の過剰TLR７シグナルにより形質細胞様樹状細胞(pDC)の抗原提示能やIL-6およびI型IFNの産生が亢進してポリクローナルなB細胞の活性化・増殖を促進することにより自己抗体産生を誘導してSLE様の病態が形成されると考えられている。当該年の研究結果は以下の通りである。SLEモデルにおいて、活性化T細胞のc-Myb発現の欠損により、１）In vitroにおけるナイーブCD4T細胞のTh1,Th2,Th17への分化誘導に対する関与は認めないが、２）免疫後のTfh細胞におけるIL-4産生は明らかに抑制された。また、３）Imiquimod投与後の抗DNA抗体産生は減少し、４）ループス様の腎炎の軽減を認めた。以上よりSLEの発症・病態においてTfh細胞内のc-MybはIL-4産生を制御することにより重要な役割を果たしている事が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

SLEモデルにおける活性化T細胞特異的c-Myb欠損マウス（OX40 Cre-c-Myb cKo)の産出が不十分で実験用に確保困難。

Strategy for Future Research Activity

SLEモデルにおける胚中心Tfh細胞におけるｃMybのIL-4に対する産生機序を明らかにするために、オスミック解析を行う予定。

Causes of Carryover

当該年度の大規模数の検体を次年度の検体をまとめて解析するため、当該年度の研究費の一部を次年度の解析費として使用する。