Development of therapeutic strategy based on the functional regulation of TFH cells for systemic lupus erythematodes

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K08413
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 倉沢 和宏 獨協医科大学, 医学部, 教授 (30282479)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 有馬 雅史 獨協医科大学, 医学部, 教授 (00202763) ; 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20208523) ; 谷口 俊文 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (20724826) ; 大和田 高義 獨協医科大学, 医学部, 講師 (30456016)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 全身性エリテマトーデス / cMyb

Outline of Annual Research Achievements

全身性エリテマトーデス(SLE)を代表とする自己免疫疾患は免疫応答恒常性の破綻が関与すると考えられているが、その発症機序はいまだ十分明らかにされていない。近年、濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞による高親和性免疫グロブリン産生B細胞の分化機能がSLEの発症に関与することが報告されている。しかし、その機能の詳細は明らかでない。本研究はTfh細胞における転写因子Myb-cの機能を明らかにすることを目的とし、SLEモデルにおける活性化T細胞特異的c-Myb欠損マウス（OX40 Cre-c-Myb cKo)について解析を行った。 SLEモデルはImiquimodを経皮的投与後の過剰TLR７シグナルにより形質細胞様樹状細胞(pDC)の抗原提示能やIL-6およびI型IFNの産生が亢進してポリクローナルなB細胞の活性化・増殖を促進することにより自己抗体産生を誘導してSLE様の病態が形成されると考えられている。当該年度の研究結果は以下の通りである。活性化T細胞のc-Myb発現の欠損により、1)OVAーTNPで免疫後のTfh細胞におけるIL-の産生は明らかに抑制されたが、自己免疫を誘導するImiquimod投与後のSLEモデルにおけるリンパ節由来Tfh細胞とGC-Tfh細胞のIL-4の産生は増加した。2)一方、制御性Ｔ細胞（Treg)の増加およびIL-10の産生が野生型マウスより有意に増加した。3)Imiquimod投与後、早期の抗DNA抗体産は野生型マウスより一過性の増加を認め、その後の抗DNA抗体産生は野生型マウスと比べて有意に減少した。4)病理解析より免疫複合体沈着の抑制を認め、ループス様腎炎が軽減された。以上より、自己免疫性獲得免疫系において、cMybはTfh細胞のIL-4産生を増強するが、Treg細胞機能の増強することによりSLEの発症・病態を抑制性に制御する事が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Auto-antibody evaluation in idiopathic interstitial pneumonia and worse survival of patients with Ro52/TRIM21auto-antibody (2020)
  • Author(s): Morita H, Shimizu Y, Nakamura Y, Okutomi H, Watanabe T, Yokoyama T, Soda S, Ikeda N, Shiobara T, Miyoshi M, Chibana K, Takemasa A, Kurasawa K.
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr. Volume: 67 Pages: 199-205
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] TCZ might be a risk factor for worsening of ILD, particularly of chronic ILD. (2020)
  • Author(s): Tanaka A, Owada T, Hasegawa A, Hiyama T, Takamura Y, Miyao T, Yamazaki R, Arai S, Maezawa R, Arima M, Kurasawa K.
  • Organizer: EULAR (European League Against Rheumatism)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Association Between Continuous Decreases in Serum RF Titers and Radiographic Remission of Joint Damage in RA Patients Treated with Biological or Targeted Synthetic DMARDs (2020)
  • Author(s): Owada T, Tanaka A, Hirata H, Arima M, Fukushima Y, Kurasawa K.
  • Organizer: ACR (American College of Rheumatology’s Annual Meeting)
  • Int'l Joint Research