2019 Fiscal Year Research-status Report
HIV感染経過におけるADCC作用に関する包括的症例検証およびその発展研究
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18K08458
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
原田 恵嘉 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 主任研究官 (30508643)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | HIV / AIDS / 抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、HIV潜伏感染細胞（レザボア）の浄化すなわち治癒を目指した新規治療法戦略に対する基盤研究として、HIV感染者検体を用いて、ウイルス抑制、抗ウイルス治療効果、およびレザボアサイズ等の感染経過に対する感染者内在性抗体のADCC活性の影響を包括的に解析することを主目的とする。
昨年度から引き続いて、(i) ADCC活性測定系の最適化、および (ii) ADCC増強作用を目的とする抗HIV抗体増強剤ライブラリーの候補化合物の拡充を、進めることができた。具体的には、(i) ADCC活性測定系の最適化に関しては、昨年確立した市販キットを応用したNFTA (Nuclear factor of activated T cells) 経路を測定するハイスループットバイオアッセイに加えて、新たにNK細胞株を用いた標的細胞の細胞障害性を測定する系も確立し、両測定系に関して、臨床分離検体を用いた解析を開始することができた。
他方、(ii) 抗HIV抗体増強剤ライブラリーの拡充に関しては、昨年度同定した、化学構造骨格だけでなく、標的Envに対する結合領域も各々異なる「抗HIV抗体増強剤」カテゴリーおよびファーマコフォアを複数見出すことに成功した。中でも活性が顕著であった、① CD4類似低分子化合物（CD4mc）、② in silico guided hits、および③トリテルペン誘導体、の三カテゴリーに関しては、活性・製造・デリバリーの各最適化を展開することができた。加えて、その一部に関しては、(i)の両測定系において、相互作用評価を開始することができた。
以上、(i) ADCC活性測定系の最適化、および (ii) 抗HIV抗体増強剤ライブラリーの拡充、のいずれもが、更に進展するとともに、HIV感染者検体を用いた解析研究も進展させることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題を推進するための研究計画に関しては、「研究実績の概要」で示した通り、順調に進行している。具体的には、(i) ADCC活性測定系の最適化、および (ii) 抗HIV抗体増強剤ライブラリーの拡充、のいずれもが、更に推進できたと同時に、検体を用いた解析研究も進展させることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
「研究実績の概要」で示したが、本年度から本格的に解析を開始したHIV感染者検体のADCC活性評価を展開し、感染ウイルスと誘導された抗HIV抗体の直接的な因果関係を引き続き解析する。加えて、中和抗体と結合抗体（ADCC抗体）の違いも含めて、各症例および各採血点の臨床検体に対して、抗体の標的ウイルス蛋白であるEnvゲノム配列を解析し、誘導された抗HIV抗体の感染ウイルスに対するADCC活性を明らかにする。同時に、ADCC活性を惹起し、レザボアの浄化すなわち治癒を目指す新規治療法戦略に繋げる基盤データの取得を試みる目的で、抗体の標的ウイルス蛋白であるEnv蛋白のエピトープ遮蔽構造（耐性構造）を解除する特異的構造変化誘導剤ライブラリーと感染症例サンプルの基盤研究を、引き続き展開する。
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| Causes of Carryover |
本年度から本格的に解析を開始した、HIV感染者検体のADCC活性評価を、次年度は、さらなる検体数で、検証していく予定であり、本年度よりも消耗品の使用の大幅な増加が予想されたため、本年度の研究費の一部を次年度に使用することにした。
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