2018 Fiscal Year Research-status Report
疾患モデル動物を活用した2型糖尿病疾患感受性遺伝子の機能解析
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18K08466
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| Research Institution | Japan Association for Development of Community Medicine |
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Principal Investigator |
高本 偉碩 公益社団法人地域医療振興協会(地域医療研究所), 練馬光が丘病院, 内科医師 (60431871)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 2型糖尿病 / 疾患感受性遺伝子 / インスリン分泌 / 膵β細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年,全ゲノム関連解析(GWAS)によって2型糖尿病疾患感受性遺伝子が続々と同定され,その数は70を超えている. 2008年に我々を含む2つのグループは,電位依存性カリウムチャネルKCNQ1が2型糖尿病疾患感受性遺伝子であることを見出し報告した.このことはその後の多くの検討でも追試され,KCNQ1はヒトにおいて普遍的かつインパクトの大きい2型糖尿病疾患感受性遺伝子であることがコンセンサスとなっている.さらに,2010年にパネル数を増加させ検出感度を上げることによりユビキチン結合酵素UBE2E2とC2CD4A/Bを同定した.特にUBE2E2は,欧米人では2型糖尿病との相関が認められず,日本人・アジア人に特有の疾患感受性遺伝子であると推察され,インスリン分泌に関連しており,そのPopulation Attributable RiskがKCNQ1と並んで日本人2型糖尿病疾患感受性遺伝子の中でも重要であると考えられた.その後もアジア人を対象とした解析で,KCNQ1とUBE2E2のSNPがインスリン分泌低下を伴う耐糖能異常と関連していることが追認されている.インスリンを分泌する膵β細胞で電位依存性カリウムチャネルとしてのKCNQ1やユビキチン結合酵素としてのUBE2E2が担う生理的・病態生理的役割を解明することは,2型糖尿病の発症機構のより深い理解と早期の診断法・最適な治療法の開発において重要な研究課題であるが,そもそもヒトにおける「インスリン分泌低下」という表現型が,KCNQ1・UBE2E2の発現や機能の亢進あるいは低下によるものか,未だ明確な結論が得られていない.そこで我々は本研究で, KCNQ1・UBE2E2に着目して疾患モデル動物を作製・解析することを通じて, 2型糖尿病疾患感受性遺伝子が膵β細胞で担う役割をin vivoで明らかにすることを目指す.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
疾患モデル動物としてKCNQ1の機能低下型遺伝子変異マウスの同定に成功したことに加えて，機能亢進型(チャネルopen型)KCNQ1を膵β細胞に発現させた遺伝子改変マウスについても作製に成功し，その表現型について解析を進めることができた．また，UBE2E2に関しても，膵β細胞に過剰発現させた遺伝子改変マウスの作製に成功した．
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| Strategy for Future Research Activity |
表現型が明確なKCNQ1の機能を亢進させた遺伝子改変マウスについて，膵β細胞特異的な蛍光レポーターマウスも活用して単離膵島から膵β細胞を採取し，分子生物学的解析・電気生理学的解析を進めていく．また，KCNQ1に関する種々の遺伝子改変マウスについて，高脂肪食負荷下にて，耐糖能・インスリン分泌能・膵β細胞量を検討する．UBE2E2に関する遺伝子改変マウスについても表現型の解析を進める．
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